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征服胰腺癌:個性化治療的現(xiàn)狀與未來

2021-08-06 09:59
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胰腺癌(PC)是一種侵襲性疾病,其發(fā)病率高,約占美國和歐洲所有新診斷癌癥的3%。高達80%的患者在發(fā)病時就已有局部進展或轉移,預后差,只有4–9%的患者能達到5年生存期。

PC極其復雜的基因變化對塑造腫瘤微環(huán)境有著深刻的影響,從而促進腫瘤生長、耐藥性和免疫逃逸機制。盡管癌癥治療領域已經(jīng)發(fā)生了深刻的變化,但化療仍然是PC治療的主要手段。Olaparib是第一個利用生物標記物選擇人群從而顯示出顯著優(yōu)勢的藥物,為個性化治療打開了大門。

盡管有大量靶向藥物或免疫治療的研究未能證明其優(yōu)于標準化療方案,但依舊有一些藥物展現(xiàn)出了良好的應用前景,目前正在進行廣泛的臨床研究,包括免疫檢查點抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑以及靶向代謝途徑或腫瘤微環(huán)境的藥物。

胰腺癌的分子特征

PC的分子特征表現(xiàn)出高度復雜的特性,PC中的高頻基因突變包括KRAS(93%)、TP53(72%)、CDKN2A(30%)、SMAD4(32%)、RNF43(7%)、ARID1A(6%)、TGF-βR2(5%)、GNAS(8%)、RREB1(5%)和PBRM1(4%),此外,通過聯(lián)合分析也發(fā)現(xiàn)了其他具有較低發(fā)生頻率的突變。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的擴增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常見的體細胞畸變。

在8%的患者中觀察到已知易感基因的種系突變,如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM,在KRAS野生型腫瘤中顯著富集。這些腫瘤經(jīng)常存在RAS-MAPK途徑的突變,導致其過度激活。

此外,這些樣本中的蛋白質表達譜顯示mTOR途徑具有高活性。對DNA甲基化的分析,結合mRNA表達數(shù)據(jù),顯示了幾個基因的超甲基化,特別是腫瘤抑制基因或調節(jié)因子miRNA的編碼基因,其導致隨后的表觀遺傳沉默。

基于PC分子生物學和靶向治療的特征,近25%的PC患者可能是精準醫(yī)療的候選對象。許多基因組改變可以通過特定的藥物來治療。

PARP抑制劑

聚ADP核糖聚合酶抑制劑(PARPis)利用了合成致死性的概念,即由兩個或兩個以上對細胞完整性至關重要的不同基因的失活突變,從而誘導細胞死亡。PARP-1基因參與DNA修復機制的幾個階段,特別是在預防單鏈斷裂(SSB)方面。因此,PARPis導致未修復SSB的累積,這些SSB最終轉換為DSB。在這種情況下,伴隨出現(xiàn)的同源重組修復(HRR)缺陷,如BRCA1/2失活突變,增強了合成致死性的傾向。                      

Olaparib

Olaparib是PC中唯一被批準的PARPi,一項II期臨床試驗評估了Olaparib單藥治療(400 mg,每日兩次)對具有種系BRCA1/2突變的復發(fā)性胰腺癌者的療效。23名曾接受吉西他濱治療的PC患者被納入研究,客觀緩解率(ORR)為21.7%(95%CI,7.5-43.7),在34.8%的患者中觀察到病情穩(wěn)定(SD)持續(xù)≥8周。中位無進展生存期(PFS)為4.6個月,總生存期(OS)為9.8個月。

根據(jù)隨機、雙盲、安慰劑對照的III期POLO臨床試驗的結果,Olaparib在PC中獲得批準。共有154名轉移性PC患者和BRCA1/2種系突變患者在一線鉑類化療期間隨機接受奧拉帕利單藥治療(300 mg,每日兩次)或安慰劑作為維持治療,相比安慰劑對照組,Olaparib組的中位PFS顯著延長(分別為7.4個月和3.8個月;HR 0.53;CI 95% 0.35-0.82;p=0.004),組間平均OS相似。

Veliparib

Veliparib是一種口服PARPi,與Olaparib相比,PARP抑制能力較低。一項單臂II期試驗評估了在先前治療過的具有種系BRCA1/2或PALB2突變的III/IV期PC患者中的療效。不幸的是,沒有腫瘤響應的記錄,但25%的患者中觀察到SD持續(xù)≥4個月。

最近,在一項雙臂的II期試驗中,將veliparib加入到順鉑與吉西他濱的聯(lián)合化療中。在50名III/IV期未經(jīng)治療的PC和種系BRCA1/2或PALB2突變的患者中進行了評估,兩組均顯示出較高的抗腫瘤活性,聯(lián)合組的疾病控制率(DCR)為100%,而單純化療組為78.3%(p=0.02),但ORR無顯著差異(聯(lián)合組和化療組分別為74.1%和65.2%;p=0.055)。相反,聯(lián)合組血液學毒性顯著增加。

Rucaparib

單臂II期RUCAPANC臨床研究調查了口服PARPi-rucaparib(600 mg,每日兩次)對19例局部晚期/轉移性PC患者的療效和安全性,這些患者中含有種系或體細胞BRCA1/2突變。Rucaparib表現(xiàn)出可接受的毒性特征,ORR為15.8%,DCR為31.6%。

在另一項單臂II期臨床試驗中,rucaparib作為維持性單藥療法進行研究,納入晚期胰腺癌患者,患者中存在BRCA1/2或PALB2突變。同樣,該藥物顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和安全性,中位PFS為9.1個月,ORR為36.8%,89.5%的患者達到DCR≥8周。

Talazoparib

Talazoparib是一種新型、有效的口服PARPi。在劑量遞增的I期試驗中,Talazoparib在晚期實體瘤和種系BRCA1/2突變患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性,在20例晚期PC患者中ORR為20%。

目前有多種PARPi正在進行的單獨使用或與不同藥物聯(lián)合使用治療晚期PC患者的研究。

MEK抑制劑

RAS/RAF/MEK/ERK有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)反應與PC的發(fā)病機制密切相關,尤其是在含有RAS或BRAF突變的腫瘤中。

Trametinib是一種口服的選擇性絲裂原/細胞外信號相關激酶(MEK)1/2酪氨酸激酶抑制劑,在1期臨床試驗中,作為PC的單一療法顯示出適度的抗腫瘤活性。隨后,在一項隨機II期臨床試驗中,將其與吉西他濱的聯(lián)合治療與吉西他濱單藥治療進行了比較,然而,兩組患者在中位OS、PFS和ORR方面沒有差異。另一種MEK1/2抑制劑pimasertib的結果也令人失望。

在可能的耐藥機制中,表皮生長因子受體(EGFR)過度激活,通過反饋激活AKT-PI3K途徑阻止細胞凋亡,這個概念產(chǎn)生了對MEK和EGFR進行雙重阻斷的想法。一項單臂II期試驗在46名經(jīng)多次治療的晚期PC患者中測試了EGFR抑制劑erlotinib和MEK抑制劑selumetinib的聯(lián)合作用。然而,效果甚微,沒有客觀響應,僅有41%的患者SD持續(xù)時間≥ 6周,和癌胚抗原(CEA)水平下降(38%)。

在本試驗失敗后,在一項II期試驗中,雙阻斷策略集中在MEK和AKT下游的靶點上,該試驗使用selumetinib聯(lián)合MK-2206(一種選擇性泛AKT抑制劑)或改良FOLFOX(奧沙利鉑和氟尿嘧啶)在轉移性化療難治性PC患者中進行評估。同樣,聯(lián)合治療沒有顯示出預期的療效,實驗組的中位OS和PFS比對照組更短。

EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體,EGFR的過度表達經(jīng)常發(fā)生在晚期PC中。EGFR的突變是非小細胞肺癌的預測因素,但同樣的狀態(tài)是否在PC中存在尚不清楚。在一項III期臨床試驗中,在569例晚期PC患者中檢測了吉西他濱聯(lián)合EGFR抑制劑erlotinib的效果。聯(lián)合給藥組的中位OS(6.24個月vs 5.91個月;HR0.82;CI 95% 0.69-0.99;p=0.038)和PFS(3.75個月vs 3.55個月;HR 0.77;CI 95% 0.64-0.92;p=0.004)都略有延長,但是具有顯著性差異。

為了探索erlotinib的進一步效果,III期LAP07臨床試驗招募了449名晚期PC患者,在之前的隨機階段接受化療或放化療,然后單獨使用吉西他濱或與erlotinib聯(lián)合治療。結果令人失望,兩組之間沒有差異,導致中期分析無效而中止試驗。

隨后的一項試驗分析了吉西他濱和erlotinib聯(lián)合治療在88例轉移性PC患者中的療效,這些患者中包含EGFR的突變患者,突變涉及外顯子20(50%)、外顯子19(37%)、外顯子21(10%)和外顯子18(3%)。相比單純化療組,聯(lián)合給藥組無論是在中位PFS(3.8個月vs.2.4個月;p<0.001)或OS(7.2個月對4.4個月;p<0.001)方面都有改善。攜帶EGFR突變的患者從聯(lián)合治療中獲益最大,相比EGFR野生型患者,中位PFS(5.9個月vs 2.4個月;p=0.004)和OS(8.7個月 vs 6.0個月;p=0.044)更長。最常見的突變是外顯子20中的L778P,占所有突變的24%。

此外,對于EGFR的單克隆抗體,最近的一項薈萃分析評估了四項在晚期PC患者中測試cetuximab的隨機對照試驗,結果與對照組相比,在OS、PFS和ORR方面均沒有顯著差異。

另一種EGFR靶向人源化單克隆抗體nimotuzumab與吉西他濱在18例晚期PC患者的一線治療進行了測試。結果ORR為11.1%,DCR為55.6%,中位PFS和OS分別為3.71個月和9.29個月。最近,在一項雙臂的臨床IIb期試驗中(NCT00561990),在186名晚期KRAS野生型PC患者中,nimotuzumab和吉西他濱聯(lián)合給藥作為一線治療提高了1年生存期的比率(34% vs 19%,HR 0.69;P=0.03)。

KRAS靶向制劑

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是RAS家族蛋白的一種亞型,是一種具有GTPase活性的小細胞質蛋白。KRAS是PC中最常見的基因組改變,占90%以上的病例。激活該癌基因的突變可促進細胞生長、增殖和存活,并在致癌過程中具有重要作用。98%的KRAS突變發(fā)生在外顯子2(密碼子12),G12D和G12V是最常見的突變,其次是G12A/C/S(各2%)和G12L/F(<1%)。

由于KRAS突變在PC中的普遍性,靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關重要。然而,開發(fā)有效的KRAS抑制劑是腫瘤學研究中最具挑戰(zhàn)性的目標之一。令人鼓舞的是,最近已開發(fā)出幾種結合KRAS的小分子(例如Sotorasib、Adagrasib)在各種癌癥類型中顯示出良好的抗腫瘤作用。這給一小部分攜帶G12C突變的PC患者帶來希望。

目前,有多個正在進行的臨床試驗,正在評估針對KRAS突變的PC的多種策略。

靶向腫瘤微環(huán)境

PC具有獨特的腫瘤微環(huán)境,其特征是存在致密和異質性基質,主要由具有不同功能的細胞組成,如成纖維細胞、肌成纖維細胞、免疫細胞和胰腺星狀細胞、血管、細胞外基質和可溶性蛋白質。這些成分共同促進腫瘤生長和轉移擴散,并在腫瘤血管內施加高靜壓力,這可能限制細胞運輸,特別是免疫細胞的運輸。因此,靶向腫瘤微環(huán)境可能是克服耐藥性和促進PC免疫浸潤的有效策略。

Hedgehog(Hh)信號是胚胎發(fā)生過程中的一個重要途徑。它由Sonic Hh(SHh)、IndianHh和Desert Hh、受體蛋白PTCH 1、PTCH 2和SMO以及轉錄因子(Gli1、Gli2和Gli3)組成。Hh途徑在PC的發(fā)生中起著關鍵作用。Hh信號的維持有利于異常增殖,而SHh激活胰腺星狀細胞,通過產(chǎn)生細胞因子、趨化因子、生長因子和過量的細胞外基質促進結締組織增生和缺氧微環(huán)境。由此產(chǎn)生的微環(huán)境有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,以及腫瘤的侵襲、轉移、免疫逃逸和治療抵抗。

在一項Ib/II期試驗中,對SMO拮抗劑Vismodegib與吉西他濱聯(lián)合應用進行了評估,納入了106名先前未經(jīng)治療的PC患者,但與安慰劑相比,其未能改善化療藥物的療效。

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