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征服胰腺癌:個性化治療的現(xiàn)狀與未來

2021-08-06 09:59
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此外,另一種SMO拮抗劑saridegib在1期試驗中與5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)聯(lián)合使用,隨后在2期試驗中與吉西他濱聯(lián)合使用,這兩項試驗均在先前未經治療的晚期PC患者中進行。盡管I期試驗報告了抗腫瘤活性和可接受安全性的早期證據(jù),但在II期研究中顯示出實驗藥物的有害影響,導致在初步分析后中止試驗。

聚乙二醇透明質酸酶α(PEGFH20)在臨床前的動物模型中被證明可以在TME中降解透明質酸,從而增加對癌細胞的藥物輸送。在一項II期試驗中研究了PEGPH20,該試驗納入了279名先前未經治療的PC患者,隨機分為蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱(含或不含PEGPH20)。實驗組中位PFS顯著增長(p=0.049),ORR提高(45% vs 31%),但沒有記錄OS的益處。

TGF-β是PC的另一個潛在靶點,因為其能夠促進細胞生長、上皮細胞向間充質細胞轉化、細胞外基質重塑和免疫抑制。Galunisertib是一種I型TGF-β受體抑制劑,在Ib/II期試驗中與吉西他濱聯(lián)合使用,作為晚期PC的一線治療。在II期部分,156名患者被隨機分為兩組,一組接受Galunisertib治療,另一組接受安慰劑治療。中位OS在安慰劑組為7.1個月,在galunisertib組為8.9個月,藥物耐受性良好。

JAK/STAT抑制劑

Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子(JAK/STAT)途徑參與多種分子的信號轉導,包括細胞因子、白細胞介素和生長因子。人類有四個JAK家族成員(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)和七個STAT家族成員(STAT1-4、STAT5A、STAT5B和STAT6)。JAK/STAT通路在癌癥中經常發(fā)生變化,主要是由于STAT3和STAT5A/B的上調,在細胞增殖、凋亡、代謝變化、EMT和促進免疫抑制反應中起著重要作用。

口服STAT3抑制劑Napabucasin在一項Ib/II期試驗中表現(xiàn)出良好的活性,該試驗納入了59名轉移性PC患者,與蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合使用。DCR為78%,包括2個CR(3.4%)和26個PR(44.1%)。PFS和OS的中位數(shù)分別為7.1個月和9.6個月。在50名可評估患者中,DCR為92.0%,ORR為56%,未發(fā)生劑量限制性不良事件。

基于這些結果,后續(xù)又開始一項隨機III期研究,評估納Napabucasin聯(lián)合蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱作為轉移性PC患者一線治療的療效和安全性。不幸的是,經過中期分析后,試驗因無效而終止。

Ruxolitinib是一種JAK1/2抑制劑,在兩項隨機III期試驗中與卡培他濱聯(lián)合使用,在一線治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期PC患者中進行試驗。在進行中期分析后,該研究再次因無效而終止。目前,還有JAK1抑制劑itacitinib正在與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期實體瘤(包括PC)的評估中。  

NTRK抑制劑

原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族包括三種跨膜蛋白受體(TrkA、TrkB和TrkC,分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼),它們調節(jié)神經元發(fā)育和功能的許多方面。涉及NTRK1/2/3基因的染色體易位導致TRK激酶的組成性激活和異常表達。

最近,針對NTRK融合陽性腫瘤的特異性靶向治療已經出現(xiàn)。Larotretinib是一種高選擇性口服TRK抑制劑,在3項單臂臨床試驗中進行了測試,共納入55名TRK融合陽性癌癥患者。結果令人鼓舞;ORR為75%,1年后仍有71%的持續(xù)應答和55%的無進展患者。唯一的一名PC患者達到PR,DOR和PFS未達到。

基于這些結果,2018年11月,F(xiàn)DA批準Larotretinib用于治療NTRK融合陽性腫瘤的成人和兒童患者。  

靶向腫瘤代謝

癌細胞表現(xiàn)出大量的代謝修飾,例如pH穩(wěn)態(tài)的改變以及離子轉運系統(tǒng)的相關修飾,這可能是治療的潛在靶點。在PC中,驅動細胞生長的基因突變,如KRAS,已被證明會改變代謝途徑。

Devimistat是丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的選擇性抑制劑,這兩種酶是腫瘤細胞三羧酸循環(huán)的關鍵酶。三羧酸代表了對DNA損傷劑的抗性來源,因此,使用devimistat可能增強腫瘤對化療藥物(如鉑衍生物)的敏感性。一項I期試驗測試了devimistat和改良FOLFIRINOX聯(lián)合應用在轉移性PC患者中的療效和安全性,ORR為61%,包括3個CRs;谶@些結果,目前正在對轉移性PC患者進行改良FOLFIRINOX聯(lián)合devimistat的III期試驗。

羥基氯喹作為一種潛在的抗腫瘤藥物來源于其對細胞自噬的抑制作用。細胞自噬可以通過細胞內細胞器的分解代謝支持腫瘤后期生長,為腫瘤增殖提供營養(yǎng)。一項II期試驗將羥基氯喹作為單藥治療轉移性PC患者,但未能證明抗腫瘤活性。

另外一項II期試驗評估了將羥基氯喹加入吉西他濱/蛋白結合型紫杉醇作為晚期PC患者的一線治療。該研究未能證明羥基氯喹對OS的益處,但與單純化療相比,實驗組的ORR顯著提高(38.2% vs 21.1%,p=0.047)。

最近,一項II期研究探索了在吉西他濱/蛋白結合型紫杉醇中加入大劑量羥基氯喹作為可切除PC患者的術前治療。該研究證明,與單純化療組相比,羥基氯喹加化療組的病理性腫瘤反應顯著改善(p=0.00016)。目前,還有一些試驗正在進行中,目的是評估羥基氯喹在PC中不同組合的療效。

免疫療法

眾所周知,PC對免疫治療無效,主要是由于免疫抑制性TME,其特征是缺乏高質量的腫瘤浸潤效應T細胞以及作為免疫細胞浸潤屏障的異質致密基質。                  

目前,PC免疫治療的唯一潛在目標人群是微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性(MSI-H)腫瘤患者亞群,其中免疫檢查點抑制劑pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而,該亞組僅代表一小部分(小于1%)PC患者。

在一項II期試驗中,評估了抗CTLA-4單抗ipilimumab對27例局部晚期或轉移性PC患者的療效,但沒有任何生存益處。最近的一項II期試驗評估了使用抗CTLA4和抗PD-L1藥物的雙重免疫檢查點阻斷策略,同樣沒有令人鼓舞的結果。隨后在一項Ib/II期試驗中評估了使用標準化療(吉西他濱加蛋白結合型紫杉醇)并添加PD-1抑制劑pembrolizumab的聯(lián)合策略,中位OS和PFS分別為9.1個月和15.0個月,但試驗未達到其主要終點,即>15%的CR率。最近一項II期試驗評估了雙重免疫檢查點阻斷聯(lián)合一線化療,接受durvalumab聯(lián)合tremelimumab結合標準化療,不幸的是,免疫檢查點抑制劑的添加并未導致OS、PFS或ORR中位數(shù)的顯著改善。

ICI與腫瘤疫苗的結合也正在探索中。GVAX是一種全細胞疫苗,由輻照過的異基因PC細胞組成,通過基因工程可分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子,似乎可將腫瘤從非免疫原性轉化為免疫原性。此外,其給藥導致免疫檢查點分子(如PD-1和PD-L1)的上調,表明其與ICI的潛在協(xié)同作用。在一項II期試驗中,與單獨使用ipilimumab相比,ipilimumab加GVAX似乎在中位OS方面產生了益處,盡管沒有達到統(tǒng)計學意義。

Algenpantucel-L是一種異基因PC疫苗,由兩個人類PDAC細胞系(HAPa-1和HAPa-2)組成,通過使用逆轉錄病毒轉移小鼠αGT基因以表達α半乳糖。Algenpantucel-L作為化療和放療的輔助治療在70例PC切除患者中進行了測試,algenpantucel-L的加入改善了無病生存率(DFS)和OS。然而,后續(xù)的III期試驗并未證實先前的發(fā)現(xiàn)。

吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)是一種色氨酸分解代謝酶,在外周免疫耐受的正常調節(jié)以及免疫治療抵抗機制中起著關鍵作用。一項I期研究表明,IDO抑制劑indoximod與吉西他濱/蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤活性。33例轉移性PC患者的ORR為37%(包括1 例CR)。

趨化因子及其受體CCL2/ CCR2軸驅動腫瘤微環(huán)境中的趨化抗性和免疫抑制機制。因此,CCR2阻斷可能是一種有希望的PC免疫治療策略。PF-04136309是一種CCR2抑制劑,與FOLFIRINOX聯(lián)合應用于邊緣可切除和局部晚期PC患者,ORR達到49%。最近,一項Ib期研究在21名先前未經治療的晚期PC患者中測試了PF-04136309與標準化療的聯(lián)合作用。然而,抗腫瘤活性與單純化療獲得的活性相似(ORR 23.8%),并且觀察到相對較高(24%)的肺毒性,這引起了對這種聯(lián)合用藥安全性的擔憂。

目前,有多個正在進行的臨床試驗,正在評估免疫療法治療PC的多種策略。

小結

與其他類型的腫瘤相比,胰腺癌的治療進展很少,目前化療仍然是治療的主要手段。對BRCA突變體PC的Olaparib維持治療的批準代表了對此類頑固性疾病進行個性化治療的一項令人鼓舞的成就,并為研究具有與PARPi潛在協(xié)同作用的各種藥物打開了大門,包括免疫治療和酪氨酸激酶抑制劑。

新藥物的出現(xiàn),包括用于NTRK融合陽性腫瘤的NTRK抑制劑或用于MSI-H腫瘤的pembrolizumab等與腫瘤類型無關的療法,保證了通過實施基因檢測在不同PC患者亞群中尋找新的治療方案。PC的分子異質性可能要求根據(jù)個體腫瘤特征采取多種多樣的治療方法。

總之,盡管過去有許多令人失望的結果,但一些研究性治療已經展現(xiàn)出可應用的前景,這些代表了PC個性化藥物未來的堅實希望。

參考文獻:

1.Hacking Pancreatic Cancer:Present and Future of Personalized Medicine. Pharmaceuticals (Basel). 2021Jul; 14(7): 677.


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