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引言

細胞因子通常大小在5至25 kDa之間，主要由免疫細胞在感染、炎癥、損傷或各種刺激下產(chǎn)生。它們也由各種其他細胞產(chǎn)生，包括成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞。細胞因子介導細胞間通訊，在促進免疫以及促進或抑制細胞分化和增殖方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們在腫瘤微環(huán)境（TME）中也起著重要作用，在那里它們協(xié)調(diào)免疫和炎癥反應。

由于其對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用及其對TME中腫瘤進展的影響，某些細胞因子已被認為是潛在的癌癥免疫療法。事實上，細胞因子作為抗癌藥物有著悠久的歷史，可以追溯到20世紀70年代， IFN-α和IL-2是用于癌癥治療的第一批細胞因子。從那時起，大量的臨床前實驗和研究證實了細胞因子的抗癌活性。多種細胞因子，包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、IL-15、IL-12和IL-21，目前正在進行臨床試驗。

細胞因子治療走過40年荊棘之路。隨著腫瘤靶向遞送、合成生物學等技術(shù)的成熟，這些曾經(jīng)的“危險分子”正蛻變?yōu)榭拱┪淦鲙熘械木珳手茖�武器�?/p>

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一、細胞因子臨床研究現(xiàn)狀

截至2023年6月，根據(jù)臨床試驗適應癥，最活躍的臨床試驗是干擾素，其次是IL-2、GM-CSF、TGF-β、IL-12和IL-15。其中，針對癌癥的臨床試驗按以下順序出現(xiàn)：IL-2、GM-CSF、IFN、IL-12、TGF-β和IL-15。2000年之前，抗癌細胞因子的大量開發(fā)都集中在細胞因子IL-2、GM-CSF和IFN上，然而，隨著人們對癌癥免疫療法的興趣不斷增加，可以觀察到對細胞因子如IL-2、IL-15和TGF-β的研究呈持續(xù)增長趨勢。

抗癌細胞因子主要用于血液學癌癥、泛癌癥、黑色素瘤、腎細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤/膠質(zhì)母細胞瘤和乳腺等適應癥。雖然某些細胞因子，如干擾素，通過抗增殖作用表現(xiàn)出直接的抗癌作用，但大多數(shù)抗癌細胞因子并不特異性靶向癌癥細胞。相反，它們作用于更廣泛的腫瘤微環(huán)境，因此被開發(fā)用于泛腫瘤適應癥。由于細胞因子對癌癥細胞的直接細胞毒性較低，大多數(shù)臨床試驗積極將細胞因子與其他治療結(jié)合使用，而不是單獨使用，以此來最大限度地提高治療效果。此外，細胞因子除了TGF-β以外主要被開發(fā)為激動劑，通過激活腫瘤微環(huán)境提供抗癌作用。

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二、白細胞介素-2

IL-2是目前發(fā)展抗癌免疫療法的主要細胞因子。IL-2是一種15.5 kDa的小糖基化蛋白，具有四束α-螺旋結(jié)構(gòu)，主要由抗原激活的CD4+和CD8+T細胞產(chǎn)生。此外，幼稚T細胞、NK細胞和樹突狀細胞也可以產(chǎn)生。分泌的IL-2與具有三個不同亞基的變構(gòu)受體復合物結(jié)合，即IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和共享γ鏈（CD132），主要在活化的T淋巴細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、成熟DC和B細胞上表達。

IL-2的作用取決于IL-2水平，其中低水平的IL-2主要促進CD4+T細胞分化為卵泡輔助性或中樞記憶性T細胞。特別是IL-2在腫瘤微環(huán)境中對效應CD8+T細胞和NK細胞的分化、擴增和激活起著關(guān)鍵作用，從而產(chǎn)生抗癌作用。IL-2于1992年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，隨后于1998年被批準用于治療移植性黑色素瘤。從那時起，IL-2作為各種癌癥類型的免疫抗癌細胞因子不斷發(fā)展。

直到2000年，90%以上的 IL-2是以天然的形式開發(fā)的，但自2000年以來，以細胞因子融合蛋白的形式開發(fā)一直在穩(wěn)步推進。自20世紀20年代以來，天然或突變蛋白形式的IL-2的開發(fā)趨于明顯減少，而各種技術(shù)在IL-2中的應用逐漸增加，IL-2臨床試驗的總體比例有顯著增加的趨勢。這些技術(shù)主要是為了最大限度地提高IL-2的活性，IL-2突變體主要調(diào)節(jié)與IL-2Rβ和γ受體的親和力，而與IL-2Rα的親和力較低。此外，通過聚乙二醇化推進IL-2前藥技術(shù)以及將IL-2與細胞和基因治療相結(jié)合，也是IL-2開發(fā)的重要方向。 -04-三、白細胞介素-12IL-12是一種75kDa大小的細胞因子，由兩個亞基p40和p35組成。它被認為主要通過誘導NK細胞和細胞毒性CD8+T細胞的增殖來表現(xiàn)出抗癌活性。然而，IL-12在臨床應用中存在局限性，因為現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，IL-12會引起全身炎癥反應，有時還會導致嚴重的骨髓毒性和肝毒性。

在抗癌細胞因子中，IL-12直到2010年才得到積極開發(fā)，此后其作為抗癌細胞因子的開發(fā)迅速增加。特別值得注意的是，自2010年以來，超過一半的藥物主要以基因治療的形式開發(fā)。盡管IL-2已通過實驗證明具有抗癌作用，但在臨床試驗中，通過重組蛋白全身給藥在可接受的劑量下產(chǎn)生的療效較小，并伴有相對較高的毒性。因此，為了解決這個問題，人們正在積極努力通過基因治療開發(fā)藥物形式，旨在將IL-12定位到腫瘤微環(huán)境中，以盡量減少全身暴露。自2005年以來，這些新技術(shù)的引入導致進入臨床試驗的IL-12數(shù)量穩(wěn)步增加。通過針對腫瘤微環(huán)境的局部遞送技術(shù)，與其他細胞因子相比，IL-12似乎更側(cè)重于實體癌而非血癌。

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四、白細胞介素-15

IL-15是最有前景的強效抗癌細胞因子之一。IL-15是一種14~15kDa的細胞因子，在先天性和適應性免疫反應中起著關(guān)鍵作用。與IL-2一樣，IL-15具有四個α螺旋，與IL-2共享IL-2受體亞單位IL-2Rβ（CD122）和共γ鏈（CD132）。因此，IL-15在淋巴細胞和NK細胞上的功能與IL-2非常相似。此外，IL-15被認為比IL-2更有效，因為它對調(diào)節(jié)性T細胞沒有影響，而IL-2促進CD25+Foxp3 T調(diào)節(jié)細胞的發(fā)育和維持。此外，IL-15激活的JAK/STAT通路的關(guān)鍵下游靶點之一是NK細胞。IL-15可以通過上調(diào)穿孔素和顆粒酶B等分子的表達來增強NK細胞的增殖和細胞毒性，從而誘導癌癥細胞凋亡。IL-15還可以激活其他免疫細胞，如細胞毒性CD8+和記憶T細胞以及樹突狀細胞，這有助于抗腫瘤反應。

與IL-12一樣，IL-15自2010年以來一直在積極開發(fā)，并被應用于血液系統(tǒng)癌癥和各種實體瘤。自2010年以來，各種技術(shù)平臺已被用于開發(fā)抗癌細胞因子IL-15，天然IL-15的開發(fā)相對減少。具體而言，主要的開發(fā)形式涉及創(chuàng)建結(jié)合IL-15突變蛋白和Fc的融合蛋白，以及誘導CAR-NK細胞中IL-15表達的基因細胞治療。

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五、白細胞介素-21

IL-21是一種細胞因子，與IL-2和IL-15共享一個共同的γ受體。IL-21促進B細胞分化為漿細胞，調(diào)節(jié)免疫球蛋白的產(chǎn)生，控制CD4+和CD8+T細胞的增殖和/或效應功能，并限制Tregs的分化。它作為一種潛在的抗癌免疫療法，由于其刺激免疫系統(tǒng)和增強抗腫瘤反應的能力而獲得了相當大的關(guān)注。

與其他細胞因子相比，IL-21作為抗腫瘤藥物的臨床開發(fā)進展并不積極。IL-21臨床開發(fā)始于2004年，截至2023年7月，共進行了14項臨床試驗，主要適應癥為血液學癌癥、泛腫瘤、黑色素瘤和腎細胞癌。其中，11項使用了IL-21的天然形式，3項正在開發(fā)與白蛋白融合蛋白形式的IL-21。

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六、干擾素

干擾素是一種具有悠久抗癌歷史的細胞因子。它們主要分為三種類型：I型，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-τ；II型，包括IFN-γ；以及最新公認的III型，包括IFN-λ。IFN-α是FDA于1986年批準的第一種用于治療毛細胞白血病的抗癌細胞因子。從那時起，IFN-α已應用于慢性粒細胞白血病和一些實體瘤患者，如黑色素瘤和癌癥，以及毛細胞白血病。IFN是癌癥治療中繼IL-2和GM-CSF之后臨床研究第三活躍的細胞因子。然而，自2000年初以來，干擾素治療癌癥適應癥的臨床試驗與其他細胞因子相比繼續(xù)顯著下降。癌癥適應癥與其他細胞因子沒有太大差異，主要涉及血液系統(tǒng)癌癥、泛腫瘤、黑色素瘤和腎細胞癌。

大多數(shù)臨床試驗都是以天然細胞因子的形式開發(fā)的。除了天然形式的干擾素外，干擾素聚乙二醇化是一個重要方向，主要用于延長干擾素的半衰期并提高臨床試驗的療效。在干擾素類型中，IFN-α主要用于抗癌臨床試驗（n=349），其次IFN-γ也被開發(fā)為抗癌細胞因子（n=25）。IFN-β也正在被開發(fā)為一種抗癌細胞因子（n=14），基因細胞治療技術(shù)（n=10）在IFN-β抗癌臨床試驗中的應用相對較高。

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七、轉(zhuǎn)化生長因子-β

TGF-β由許多癌癥細胞分泌，并通過參與癌癥增殖和腫瘤微環(huán)境（TME）免疫在癌癥進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于TGF-β誘導癌癥細胞侵襲性、干性和治療耐藥性，并且有助于TME中調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生，從而促進抗腫瘤免疫抑制。因此，抑制TGF-β信號傳導被認為是提高當前和未來免疫療法療效的關(guān)鍵方法。

TGF-β自2015年以來一直在積極進行臨床試驗，主要用于泛腫瘤適應癥。超過66%的試驗集中在抗TGF-β抗體和融合蛋白的開發(fā)。

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八、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子

GM-CSF是一種細胞因子，在腫瘤微環(huán)境中驅(qū)動髓系細胞亞群的產(chǎn)生，包括中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。GM-CSF的臨床試驗在2010年之前趨于穩(wěn)定增長，但此后明顯下降�？鼓[瘤適應癥與其他細胞因子臨床試驗沒有顯著差異。作為一種抗腫瘤細胞因子，大約80%的與GM-CSF相關(guān)的臨床試驗是使用天然細胞因子開發(fā)的，而剩下的20%則被應用于細胞基因療法。特別是，多項臨床研究使用GM-CSF增強癌癥免疫力或激活疫苗接種。

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九、細胞因子作為抗癌治療的挑戰(zhàn)

限制細胞因子治療臨床應用的一個主要因素是細胞因子免疫反應的復雜性。細胞因子的作用機制和相互作用尚不完全清楚。細胞因子網(wǎng)絡可以顯示高度冗余，其中多種細胞因子通常激活相同的下游通路。此外，細胞因子可以發(fā)揮多效性作用，同時調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中的多種細胞功能，使其作用高度復雜。即使是相同的細胞因子也可以根據(jù)其在周圍環(huán)境中的相互作用表現(xiàn)出增殖或抗增殖作用。雖然這種復雜性能夠精細地控制免疫反應，但由于腫瘤微環(huán)境中的補償機制，它可能會導致效果不足。

另一方面，全身毒性，如血管滲漏綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性，也帶來了問題，并限制了臨床應用中足夠劑量的使用。此外，體內(nèi)半衰期短不僅會降低藥物療效，還會降低患者對頻繁給藥的依從性。

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結(jié)語

盡管存在一些局限性，但抗癌細胞因子治療正在成為抗癌免疫治療的新前沿�？茖W家們正在采用各種技術(shù)平臺來解決與抗癌細胞因子治療相關(guān)的問題。隨著新一代細胞因子藥物（如N-803）的獲批，癌癥免疫治療有望迎來更安全、高效的"細胞因子2.0時代"。

參考資料：

1.Current Development Status of Cytokines for Cancer Immunotherapy. Biomol Ther (Seoul). 2024 Jan 1;32(1):13–24

       原文標題 : 細胞因子在癌癥免疫治療中的當前發(fā)展趨勢