對于恒瑞醫(yī)藥來說，與60億美元出海同步到來的，還有一個壞消息：雙艾組合在美國的上市申報遇到了困難。

5月17日，恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB，宣布收到FDA就卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾組合”）用于一線治療不可切除肝細胞癌（HCC）患者的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復函（CRL）。

FDA在CRL中主要強調了兩項內容：化學、制造和控制（CMC）問題；對在俄羅斯和烏克蘭的關鍵臨床試驗中心的檢查尚未完成。

也就是說，還需要整改生產問題，重新提交上市申請，雙艾組合才能進入美國市場。

根據HLB方面披露的信息，FDA未對雙艾組合的臨床數據提出異議擔憂。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上進行了回應，其表示CRL提出的問題并非根本性問題，可以通過其他方法解決。

但進度的延緩，依然給HLB帶來極大的壓力，公司股價應聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

/ 01 / 雙艾組合上市遇阻

2023年5月17日，Elevar宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯用，一線治療不可切除肝細胞癌患者。

肝癌是個大賽道。根據GLOBOCAN 2020公布的數據，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時，這一賽道的臨床未滿足需求也真實存在。

因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯合免疫治療也為晚期肝癌治療打開了思路，常見的組合是免疫檢查點抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長，同時改善腫瘤微環(huán)境，增強PD-1響應率，與PD-1聯用起到1+1＞2的效果。

在臨床試驗中，雙艾組合的協同作用也得到了證實。根據III期臨床研究結果，無進展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨床終點都達到了陽性結果。

具體來說，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個月對比3.7個月，疾病進展或死亡風險降低了48%；而中位OS分別為22.1個月對比15.2個月，死亡風險降低了38%。

值得一提的是，22.1個月的總生存期，超越了經典的聯合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗的中位OS為19.2個月的記錄，打破了不可切除的肝癌領域三期臨床試驗中的最長生存期記錄。在安全性方面，雙艾組合不良反應的發(fā)生率略高于索拉非尼。

臨床數據不錯。3月36日，Elevar 的母公司HLB也曾發(fā)布消息稱，雙艾組合已經完成了FDA新藥審查的終審。“這次審查FDA沒有提出任何導致新藥許可障礙或延遲的特殊問題。因此，現在只留下了最后的許可程序，我們判斷對新藥許可的可能性和期待比以前高得多。”

在沒有意外的情況下，FDA將在5月31日作出審議。然而，意外終究還是出現了。5月17日，HLB宣布其與恒瑞醫(yī)藥，于上午6:54收到了FDA的CRL。

/ 02 / FDA質疑恒瑞醫(yī)藥CMC

根據HLB的說法，CRL中主要強調了兩個問題。

其一是化學、制造和控制（CMC）問題；其二是對在俄羅斯和烏克蘭的關鍵臨床試驗中心的檢查尚未完成。

所謂CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產工藝、雜質研究、質量研究及穩(wěn)定性研究等，即藥學研究部分。也就是說，雙艾組合在產業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。

關于這一點，根據Korea Biomedical Review報道，HLB表示恒瑞醫(yī)藥在CMC檢查期間面臨輕微的批評，他們認為這些問題已經得到了充分解決。然而，FDA似乎對江蘇對卡瑞利珠單抗生產過程的回應不滿意。

雖然上述問題得到解決后，雙艾組合依然有可能獲得批準，但監(jiān)管層面的不確定性讓市場產生憂慮。有數據統(tǒng)計，FDA的完整回應函會將產品進入市場的時間平均推遲14個月。

HLB公司CEO Jin Yang-gon表示，CRL是糾正和重新提交的指令，而不是拒絕。其表示，“我們非常接近讓新藥獲得批準”。

然而，市場并不買賬。消息公布后，公司股價應聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

醫(yī)藥產業(yè)環(huán)節(jié)諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗臨床研究、臨床數據分析和申報注冊、產業(yè)化等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都事關成敗。

因CMC問題而臨床研發(fā)、上市受阻的情況屢見不鮮。有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個具體問題，其中CMC相關問題最為普遍，共出現125次，占總問題30.4%。而這些問題，又主要集中在biotech身上。

只是沒想到，恒瑞醫(yī)藥也“翻車”了。

       原文標題 : 因CMC問題，雙艾組合美國上市遇阻