-01-引言

癌癥與自身免疫性疾病看似對立的兩個領域，實則共享著復雜的免疫調節(jié)網絡。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等患者患癌風險顯著升高，而接受免疫治療的癌癥患者中約40%會出現(xiàn)免疫相關不良事件（irAE）。這些現(xiàn)象指向一個核心命題：免疫系統(tǒng)的平衡一旦打破，既可驅動腫瘤逃逸，又能引發(fā)過度的自身攻擊。

-02-免疫耐受和抗腫瘤免疫

逃避免疫反應是癌細胞生存所必需的，因此，免疫逃避被認為是癌癥的標志之一。腫瘤細胞必須通過各種策略為自身建立“免疫耐受特權”，包括免疫抑制細胞因子的表達、主要組織相容性復合體（MHC）分子的下調，通過免疫檢查點PD-L1等分子誘導淋巴細胞凋亡，阻止T細胞激活，募集Treg、髓源性抑制細胞（MDSC）等免疫抑制細胞群，抑制效應淋巴細胞的浸潤。

在腫瘤免疫治療中，免疫系統(tǒng)可以通過TAA或自身反應淋巴細胞識別癌細胞。因此，自身免疫反應和腫瘤免疫之間的界限模糊，在抗腫瘤免疫反應期間，免疫耐受可能受到損害。對抗免疫抑制性TME的參與者主要是細胞免疫的組成部分，它們包括自然殺傷（NK）細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）。這些淋巴細胞對腫瘤細胞的溶解的同時，可能觸發(fā)自身免疫反應。

此外，腫瘤浸潤性B細胞（TIB）可能通過細胞因子或抗原呈遞促進T效應器功能，它們還可以作為調理素，激活補體的經典途徑，或誘導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。TIB還可以通過招募Treg或分泌免疫調節(jié)細胞因子如IL10或TGF-β來抑制T細胞反應，從而起到抑制作用。實體癌患者血清中經常出現(xiàn)B細胞相關的自身免疫反應。

-03-腫瘤中自身免疫反應的起源：多因素交織的免疫風暴

癌癥自身免疫反應的促發(fā)因素可能是多因素的，包括宿主遺傳因素、宿主的炎癥環(huán)境、TAAs的性質以及癌癥治療干預的效果。

遺傳易感性：腫瘤和自身免疫性疾病都涉及基因變化，它們之間的共有遺傳成分可能是導致功能喪失和獲得的基因突變以及單核苷酸多態(tài)性（SNPs），這些變化可能發(fā)生在對腫瘤和自身免疫都很重要的蛋白質中。例如TP53突變已被證明增加了多種小鼠的自身免疫易感性，TP53中的單核苷酸多態(tài)性也與某些自身免疫性疾�。ㄈ缪装Y性腸�。┑母唢L險相關。此外，一些表觀遺傳和MHC分子的多態(tài)性也于癌癥免疫和自身免疫息息相關。

微生物群失衡：微生物群，特別是腸道微生物群，作為免疫系統(tǒng)的物理和生化屏障，并通過訓練免疫系統(tǒng)形成炎癥反應。腸道生態(tài)失調與許多疾病有關，包括克羅恩病、類風濕關節(jié)炎和呼吸系統(tǒng)疾病。

微生物群在形成腫瘤免疫反應方面也很重要。抗生素可導致生態(tài)失調并破壞共生微生物群。最近，進行了一項臨床試驗，其中對抗PD-1治療無效的轉移性黑色素瘤患者進行糞便微生物群移植（FMT），在這項研究中，對抗PD-1治療有反應且無其它疾病的患者被用作供體，結果表明，由于腸道菌群的變化，15名患者中有6名患者的ICI耐藥性被逆轉。

腫瘤抗原異常：腫瘤相關自身抗體的靶點可以是突變或截短的自身抗原的異常表達，或者具有不同的翻譯后修飾（PTM）模式。例如針對突變蛋白的自身抗體（aAb），如常見突變基因產物p53，已在幾種實體癌類型中觀察到，包括結直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌；針對具有異常PTM的蛋白質的aAb，如粘蛋白-1（Muc-1）是上皮癌中常見的TAA，其糖基化異常。

治療干預：免疫檢查點抑制劑（ICI）通過解除T細胞抑制增強抗腫瘤反應，但可能誤傷正常組織，導致免疫相關不良事件（irAE）。在接受ICI治療的患者中，有60%的患者出現(xiàn)IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂體炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、結腸炎和腦炎。這些基于免疫的毒性通常在開始治療后的某個時間發(fā)生，甚至可能在一年后發(fā)生。

除了免疫治療外，常規(guī)化療也可能導致自身免疫反應。例如，在雌激素受體陽性乳腺癌中使用的化療藥物可導致狼瘡和類風濕性關節(jié)炎樣綜合征。

-04-自身免疫反應在實體瘤中的雙重角色

在實體瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，自身免疫反應扮演著極為復雜的角色，在某些情況下它猶如“守護者”一般保護機體免受腫瘤侵害，而在其他情形下又可能成為“破壞者”推動腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。保護作用：黑色素瘤患者若并發(fā)白癜風，其生存期顯著延長，因免疫系統(tǒng)持續(xù)攻擊黑色素細胞相關抗原，同時清除癌細胞；此外，肺癌早期患者血清中檢測到抗p53自身抗體，可能提示免疫系統(tǒng)已識別并試圖清除癌前病變。促癌作用：慢性炎癥（如克羅恩�。┽尫诺募毎�因子（如TNF-α）可促進DNA損傷，增加結直腸癌風險；腫瘤相關B細胞分泌的自身抗體（如抗Ro/SSA）可能抑制免疫監(jiān)視，加速腫瘤進展。

-05-癌癥免疫療法：療效與風險的博弈

免疫檢查點抑制劑（如PD-1/CTLA-4抑制劑）革新了癌癥治療，但也帶來新挑戰(zhàn)：它們的成功在一定程度上受到各種炎癥毒性的限制。這些毒性可能導致治療延遲和中斷，在極少數(shù)情況下可能危及生命。與化療和靶向治療誘導的不良事件相比，irAE的嚴重程度和時間都很難預測。

IrAE的分布、嚴重程度和頻率與所使用的ICI類別有關。在大多數(shù)情況下，CTLA-4阻斷比PD-1阻斷導致更嚴重和更頻繁的毒性。特別是，CTLA-4阻斷劑比PD-1或PD-L1抑制劑更常見腸道炎癥。在CTLA-4阻斷劑作用下，垂體炎也更常見。相比之下，PD-1阻斷更常見甲狀腺炎，或者肺炎和自身免疫性糖尿病。此外，靶向CTLA-4和PD-1的聯(lián)合免疫療法比單獨治療的毒性大得多。

絕大多數(shù)因ICI治療而出現(xiàn)炎癥毒性的患者都可以用糖皮質激素治療，這些藥物的早期干預幾乎可以肯定降低與irAE相關的發(fā)病率和死亡率，特別是發(fā)生在心臟和神經系統(tǒng)等關鍵器官的irAE。然而，糖皮質激素的使用也可能帶來風險，除了與全身糖皮質激素相關的大量副作用外，它們還具有廣泛的免疫抑制作用，并可能干擾抗腫瘤反應。

-06-結語

癌癥與自身免疫的糾葛，本質上是免疫系統(tǒng)維持穩(wěn)態(tài)的精密調控藝術。未來十年，隨著單細胞技術、人工智能和基因編輯的深度融合，我們有望破解兩個關鍵：

1.繪制免疫調控全息圖譜：實時動態(tài)監(jiān)測免疫檢查點網絡；

2.開發(fā)智能響應系統(tǒng)：類CAR-T技術精準區(qū)分腫瘤與自身抗原。

這場關乎生命的免疫博弈，終將在科學與醫(yī)學的協(xié)同突破中，走向可控的精準平衡。

參考文獻：

1.Autoimmune Responses inOncology: Causes and Significance. Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8030.

2.Immune mechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends Cancer.2023 Jul;9(7):543-553.

       原文標題 : 癌癥與自身免疫性疾�。好庖呦到y(tǒng)的雙刃劍之謎