圍繞DLL3（Delta樣配體3）靶點的競爭，日趨激烈，已經(jīng)從雙抗進入到三抗時代。

羅氏的RO7616789、默沙東的MK-6070，都是已進入臨床階段的靶向DLL3的三抗。

如今，國內企業(yè)也在加入這場競爭。在今年的ASCO大會上，澤璟制藥的DLL3三特異性抗體藥物ZG006引發(fā)了市場關注。

ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然預示著，隨著市場對DLL3靶點興趣度的增加，對技術和理念的要求也將變得更高。

/ 01 / 三抗的野心

DLL3靶點的熱度，是由雙抗帶動起來的，其中的主角是安進的Tarlatamab。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準了Tarlatamab用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者。

相比TCE，三抗則通過“共刺激”或“多價結合”的設計，試圖在穩(wěn)定安全性的前提下提高抗腫瘤療效。

從分子結構上看，ZG006是一種靶向CD3與兩個不同DLL3表位的三特異性抗體。其設計理念在于，通過不同DLL3表位的識別實現(xiàn)雙位點識別。在此基礎上，抗CD3結合T細胞，將T細胞拉近腫瘤細胞，并利用T細胞特異性殺傷腫瘤細胞。

這樣的藥物設計使得在低表達腫瘤背景下也能形成穩(wěn)定的整合。ZG006的“雙重靶向+單點激活”設計在穩(wěn)定安全性的前提下提高療效，同時降低非特異性T細胞活化風險。

除了澤璟制藥的ZG006，羅氏的RO7616789以及默沙東的MK-6070都是已進入臨床階段的靶向DLL3的三特異性抗體。

其中，MK-6070是默沙東斥資6.8億美金收購Harpoon Therapeutics，所獲得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。

與ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗體為納米抗體，結合CD3的抗體為scFv形式，而Ablumin的加入目的是為了延長半衰期。

/ 02 / 未來誰能脫穎而出

三抗能否脫穎而出還不得而知，但充分說明了市場對于DLL3的期待。

DLL3作為一種Notch抑制配體，其過表達可促進小細胞肺癌細胞的生長及遷移侵襲能力，還參與影響腫瘤對鉑類化療的耐藥性。

超過80%的SCLC和其他高級神經(jīng)內分泌癌（NEC）細胞表面過表達DLL3蛋白，這種與正常細胞差異表達及定位特征使其成為SCLC的重要治療靶點。

考慮到SCLC當前有效療法稀缺，自然也會吸引藥企不斷入局。在DLL3靶點上，不僅有TCE的競爭， ADC的表現(xiàn)同樣不可忽視。

提到DLL3的ADC藥物，都會想到艾伯維的Rova-T。早期臨床研究結果出色，使其直接跳過二期臨床開展大規(guī)模的三期實驗，但最終未能成功闖關。

艾伯維58億美元的教訓，并沒有阻擋DLL3在ADC領域的前進。

就在今年5月16日，恒瑞醫(yī)藥登記了一項DLL3 ADC藥物SHR-4849，并宣布啟動一項聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實體瘤患者的多中心、開放標簽的二期臨床研究。在早期臨床試驗中，11位可評估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客觀緩解率（ORR），且安全性較好。

再鼎醫(yī)藥的DLL3 ADC藥物ZL-1310同樣表現(xiàn)喜人。剛剛落幕的ASCO 2025大會上，再鼎醫(yī)藥公布了ZL-1310治療ES-SCLC全球1a/1b期臨床數(shù)據(jù)。在74例可評估患者中，ORR達67%，并在22例存在腦轉移患者中觀察到68%的ORR。

可以說，在DLL3這個“老”靶點上，技術迭代帶來的驚喜會一直存在。當然，對于部分入局者來說，如果實力不夠，也可能意味著被淘汰。

       原文標題 : DLL3卷到了三抗