一項新研究已鑒定出與阿爾茨海默�。ˋD）病理相關的早期生物標志物及致病神經(jīng)元。

華大基因

6月25日

該研究由華大基因（BGI Genomics）智能醫(yī)學研究所（Institute of Intelligent Medical Research ，IIMR）科學家領導，于 6 月初發(fā)表于《蛋白質(zhì)與細胞》（Protein & Cell）雜志上。研究結果深化了對大腦時空變化的認知，或可為未來 AD 的早期干預與預防策略提供指導。

研究于2025年6月10日發(fā)表在《Protein & Cell》（最新影響因子：12.8）雜志上

阿爾茨海默病是一種漸進性腦部疾病，會逐步破壞記憶力、思維能力及日常功能。隨著病情惡化，特定類型的腦細胞（尤其是神經(jīng)元）會變得愈發(fā)脆弱，最終喪失正常功能。此前多數(shù)研究僅對比了健康大腦與 AD 晚期病變大腦的差異。

在這項新研究中，研究人員分析了 AD 早期、中期和晚期共 1,663 個單細胞轉(zhuǎn)錄組。分析聚焦于一個名為“EC-HPC環(huán)路”（包含內(nèi)嗅皮層和海馬體）的腦區(qū)，該區(qū)域在記憶功能中起關鍵作用，且已知是 AD 早期侵襲的目標。

研究人員采用了 Smart-seq2 技術（一種高深度單細胞測序技術），相比傳統(tǒng)方法可提供更精準的細胞級遺傳數(shù)據(jù)。這一方法使其能夠檢測疾病不同階段（包括可見腦損傷出現(xiàn)前的早期階段）的細胞活動細微變化。

能量代謝障礙早期發(fā)生

大腦耗能巨大，其細胞高度依賴線粒體（細胞內(nèi)類似“發(fā)電站”的微小結構）供能。本研究發(fā)現(xiàn)，易感腦區(qū)的線粒體功能在疾病早期即出現(xiàn)障礙，甚至早于淀粉樣斑塊（AD標志性病理特征之一）的沉積。

在疾病后期，線粒體活動反而呈現(xiàn)增強趨勢。這可能是大腦對抗持續(xù)損傷的一種代償機制，但可能為時已晚，無法阻止神經(jīng)元死亡。

MEG3基因與早期神經(jīng)元損傷

MEG3 基因參與調(diào)控線粒體健康及能量代謝。其異常表達與線粒體功能障礙、ATP 生成減少及氧化應激增加相關，這些變化均可導致神經(jīng)元損傷。在阿爾茨海默�。ˋD）中，該基因呈現(xiàn)過度活躍狀態(tài)，尤其在疾病早期及內(nèi)嗅皮層中一類對記憶至關重要的星形神經(jīng)元內(nèi)。

研究表明，AD 早期 MEG3 水平顯著升高。MEG3 在 AD 早期異常高表達，可能通過抑制線粒體生物合成及能量代謝，進而誘發(fā)星形神經(jīng)元死亡。

隨著疾病進展及神經(jīng)元死亡，MEG3 水平逐漸下降。這一變化模式提示，MEG3 或可作為大腦早期病變的預警信號，針對該基因的干預或為神經(jīng)元保護提供新途徑，在損傷不可逆前實現(xiàn)保護。

神經(jīng)元呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞特征

最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是：特定腦區(qū)（如內(nèi)嗅皮層）中，高達 38% 的神經(jīng)元開始表達膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）——該蛋白通常為星形膠質(zhì)細胞所特有。

星形膠質(zhì)細胞通過清除細胞碎片及支持神經(jīng)元健康來維持腦穩(wěn)態(tài)，但在 AD 中，其功能障礙常累及鄰近神經(jīng)元。本研究顯示，GFAP＋ 神經(jīng)元最早出現(xiàn)于 AD 海馬 CA3 區(qū)，并隨病理進展數(shù)量逐漸增多，沿 EC-HPC 環(huán)路擴散至內(nèi)嗅皮層。

這些神經(jīng)元不僅獲得星形膠質(zhì)細胞特征，還喪失了典型神經(jīng)元標志物（如NeuN和Snap25），并開始表達干細胞樣基因�；�于上述發(fā)現(xiàn)，研究者提出 AD 病理的“膠質(zhì)屏障假說”：當神經(jīng)元獲得膠質(zhì)細胞特性時，其原有身份及功能隨之喪失。這些異常神經(jīng)元可能無法建立正常連接，導致腦通信中斷并加劇記憶喪失。

GFAP+ 神經(jīng)元中斑塊誘導基因（PIG）的顯著激活，以及作者在偶發(fā)彌漫性類斑塊對照樣本中檢測到 GFAP+ 細胞，均表明 GFAP+ 神經(jīng)元與 AD 病理存在密切關聯(lián)。

指引潛在疾病追蹤研究

本研究揭示了 AD 的動態(tài)發(fā)展路徑——從能量代謝與基因活動的早期隱匿變化，到細胞死亡與記憶喪失的晚期階段。通過識別早期病變中呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞特征的神經(jīng)元，科學家獲得了追蹤 AD 進展的新潛在標志物。

更重要的是，這或為開發(fā)新型治療策略提供方向，例如：阻止神經(jīng)元身份丟失、糾正能量失衡或調(diào)控 MEG3 等基因表達。

阿爾茨海默病的發(fā)病可能遠早于當前認知，其早期即存在腦細胞能量利用與通信方式的微妙而破壞性的改變。這些發(fā)現(xiàn)為研究者提供了早期干預的新線索，或許有朝一日，我們能在疾病奪走記憶與生命之前將其阻止。

創(chuàng)立于1999年的華大基因

參考文獻

Source：BGI Genomics

New study uncovers brain damage progression in Alzheimer's disease

Reference：

Yuting Ma, Juan Zhang, Hankui Liu, Dingfeng Li, Sicheng Guo, Jialuo Han, Lei Wang, Shaojun Yu, Xi Su, Yongchang Gao, Xiumei Lin, A san, Yushan Peng, Guibo Li, Hui Jiang, Wei Wang, Huanming Yang, Jian Wang, Shida Zhu, Lijian Zhao, Jianguo Zhang, Qiang Liu, Spatiotemporal characterization of disease-associated neurons in the entorhinal cortex-hippocampal circuit during AD progression, Protein & Cell, 2025;, pwaf042, https://doi.org/10.1093/procel/pwaf042

       原文標題 : 新研究揭示阿爾茨海默病腦損傷進展機制