一項新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元“燃糖”方式與眾不同，這一發(fā)現(xiàn)或可拯救大腦。

巴克衰老研究所

6月30日

巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的科學家開展的一項新研究揭示了在對抗阿爾茨海默病及其他形式失智癥的戰(zhàn)斗中，有一個令人意想不到的“參與者”：大腦糖代謝。該研究近日發(fā)表于《自然-代謝》（Nature Metabolism）雜志上，揭示了神經(jīng)元中糖原（葡萄糖的儲存形式）的分解如何保護大腦免受有毒蛋白質(zhì)堆積和退化的影響。

研究于2025年6月30日發(fā)表在《Nature Metabolism》（最新影響因子：20.8）雜志上

糖原（Glycogen）通常被視為儲存在肝臟和肌肉中的備用能源。雖然大腦中也存在少量糖原，尤其是在一種名為星形膠質(zhì)細胞的支持細胞中，但長期以來，人們認為糖原在神經(jīng)元中的作用微不足道。該研究的資深科學家 Pankaj Kapahi 教授表示：“這項新研究挑戰(zhàn)了這一觀點，而且?guī)�來了驚人的啟示。大腦中儲存的糖原并非靜止不動，而是與病理過程有關(guān)。”

由博士后研究員 Sudipta Bar 博士領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在果蠅和人類 tau 蛋白�。ò�括阿爾茨海默病在內(nèi)的一組神經(jīng)退行性疾�。┠Ｐ椭�，神經(jīng)元會積累過量糖原。更重要的是，這種積累似乎會促進疾病進展。Bar 說，tau 蛋白是阿爾茨海默病患者大腦中形成纏結(jié)的臭名昭著的蛋白質(zhì)，它似乎會與糖原發(fā)生物理結(jié)合，將糖原困住并阻止其分解。

當糖原無法分解時，神經(jīng)元就失去了應對氧化應激的重要機制，而氧化應激是衰老和神經(jīng)退行性疾病的一個關(guān)鍵特征。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過恢復糖原磷酸化酶（GlyP，即啟動糖原分解過程的酶）的活性，可以減少果蠅和人類干細胞衍生神經(jīng)元中與 tau 蛋白相關(guān)的損傷。

這些在酶的輔助下發(fā)揮作用的神經(jīng)元并未將糖原作為能量生產(chǎn)的燃料，而是將糖分子重新引導至磷酸戊糖途徑（PPP）——這是生成 NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽的關(guān)鍵通路，這兩種分子可保護細胞免受氧化應激的傷害。Bar 說：“通過提高 GlyP 的活性，腦細胞能夠更好地解毒有害的活性氧，從而減少損傷，甚至延長 tau 蛋白病模型果蠅的壽命。”

該圖像顯示腦細胞（神經(jīng)元）中兩種物質(zhì)的顯色定位：tau蛋白呈紅色，糖原呈綠色。二者共定位區(qū)域顯現(xiàn)黃/橙色，表明其空間位置緊密相鄰。后續(xù)實驗證實，在阿爾茨海默�。ˋD）患者腦細胞內(nèi)，糖原異常蓄積并與tau蛋白發(fā)生黏附。該發(fā)現(xiàn)提示：糖原可能通過促進tau蛋白病理性聚集參與疾病進程——這種有害的蛋白質(zhì)聚集現(xiàn)象被認為是驅(qū)動阿爾茨海默病及類似腦部病變的關(guān)鍵機制

更令人鼓舞的是，研究團隊證明，飲食限制（DR，一種已知的延長壽命的方法）能夠自然增強 GlyP 的活性，并改善果蠅中與 tau 蛋白相關(guān)的結(jié)果。他們還使用一種名為 8-Br-cAMP 的分子從藥理學角度模擬了這些效果，表明通過藥物激活這種糖清除系統(tǒng)，或許可以重現(xiàn)飲食限制的益處。Kapahi 說：“這項研究或許可以解釋，為什么目前廣泛用于減肥的胰高血糖素樣肽-1（ GLP-1 ）類藥物，通過模擬飲食限制，顯示出對抗失智癥的潛力。”

研究人員還在從額顳葉失智（FTD）患者身上提取的人類神經(jīng)元中證實了類似的糖原積累現(xiàn)象，以及 GlyP 的保護作用，這增強了將其轉(zhuǎn)化為治療手段的可能性。Kapahi  說，這項研究強調(diào)了果蠅作為模型系統(tǒng)在揭示代謝失調(diào)如何影響神經(jīng)退行性疾病方面的強大作用。他說：“在這項簡單動物身上開展的研究，使我們能夠更有針對性地研究人類神經(jīng)元。”

Kapahi 還指出，巴克研究所高度協(xié)作的氛圍是這項工作取得成功的關(guān)鍵因素。他的實驗室在果蠅衰老和神經(jīng)退行性疾病方面具有專業(yè)知識，并利用了 Schilling 實驗室和 Seyfried 實驗室（埃默里大學）的蛋白質(zhì)組學專業(yè)知識，以及 Ellerby 實驗室在人類誘導多能干細胞（iPSC）和神經(jīng)退行性疾病方面的專業(yè)知識。

Kapahi 說，這項研究不僅凸顯了糖原代謝在大腦中意想不到的作用，還為尋找治療阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的方法開辟了新方向。他說：“通過發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元如何管理糖類，我們或許發(fā)掘出了一種新的治療策略：即針對細胞內(nèi)部化學過程，以對抗與年齡相關(guān)的衰退。隨著我們社會的老齡化，這樣的發(fā)現(xiàn)讓我們有理由相信，更好地理解（或許重新平衡）我們大腦中隱藏的糖密碼，可能會為對抗失智癥提供強有力的工具。”

創(chuàng)立于1999年的巴克衰老研究所

參考文獻

Source：Buck Institute for Research on Aging

Neurons burn sugar differently. The discovery could save the brain

Reference：

Bar, S., Wilson, K.A., Hilsabeck, T.A.U. et al. Neuronal glycogen breakdown mitigates tauopathy via pentose-phosphate-pathway-mediated oxidative stress reduction. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01314-w

       原文標題 : 神經(jīng)元“燃糖”方式與眾不同