研究背景：-SF5 —— -CF3 的強大生物等排體氟原子的引入常用于優(yōu)化藥物的理化性質和生物活性。其中，三氟甲基（-CF3）因其強烈的吸電子效應和親脂性而被廣泛應用。然而，近年來越來越多的研究聚焦于五氟硫烷基（-SF5）。-SF5具有獨特的電子和親脂特性，比-CF3具有更強的吸電子能力和更高的親脂性。最重要的是，-SF5是公認的-CF3和叔丁基（-tBu）的生物等排體。這意味著用-SF5替換分子中的-CF3或-tBu可能在不顯著改變分子形狀的同時，顯著改善藥物分子的藥效、代謝穩(wěn)定性和膜通透性。近日，Chemical Reviews上發(fā)表的一篇綜述回顧了-SF5基團在現代合成化學中的最新進展，為藥物化學家提供了高效合成含-SF5骨架的方法，為藥物發(fā)現和農用化學品的開發(fā)開辟了新途徑。

綜述詳細介紹了通過直接和間接方法引入-SF5基團的多種合成路徑。這些方法主要圍繞關鍵試劑SF5Cl展開，并涵蓋了脂肪族和芳香族體系的構建。

-SF5骨架的合成策略與反應

SF5Cl的合成與優(yōu)化

SF5Cl 的可及性是-SF5化學發(fā)展的基石。綜述介紹了多種制備SF5Cl的方法，其中關鍵進展包括：

早期方法與改進：介紹了S2F10或SF4的反應，并重點強調了SF4與Cl2和CsF/KF反應的高效性（下圖a, b, c, d）。

安全綠色路線：利用硫單質、TCCA（三氯異氰尿酸）和 KF 的反應，顯著提高了操作安全性（Togni 課題組，Qing 課題組優(yōu)化）（下圖e, f）。

流式化學與高效制備：Charette課題組開發(fā)的流式化學系統(tǒng)實現了SF5Cl的連續(xù)高效制備。

含-SF5脂肪族化合物的合成

脂肪族化合物中-SF5基團的引入主要依賴于SF5Cl的自由基加成和隨后的轉化。

烯烴/炔烴的氯五氟硫烷基化：Dolbier課題組通過三乙基硼烷 (BEt3) 引發(fā) SF5Cl 對烯烴和炔烴的加成反應。

含 −SF5 炔烴的合成與應用：Duda和Lentz課題組通過SF5Br反應和HBr消除合成含-SF5的炔烴 (11)，并用于Diels-Alder反應。

Ireland-Claisen 重排：用于合成α-(五氟硫烷基)-取代的羧酸。

雜環(huán)構建： 通過SF5Cl加成和隨后的環(huán)化反應，高效合成含-SF5的噁唑啉和丁內酯（Paquin課題組）。

催化加成新方法：綜述還介紹了利用二環(huán)己胺硼烷(DICAB)或EDA復合物引發(fā)的自由基加成，以及金催化水合反應合成α-SF5取代酮。

光催化反式氫五氟硫烷基化： 采用光照和 (TMS)SiH 實現了末端炔烴的反式加成，高效合成順式 −SF5-取代烯烴（Paquin 課題組）。

含 −SF5 芳香族化合物的合成

−SF5 引入芳香族體系對于藥物化學尤為重要。

氧化氟化法：通過Ar-SFCl中間體的轉化，如Guzyr課題組利用二硫化物進行的氧化氟化反應。

1,3-偶極環(huán)加成：利用-SF5取代苯乙炔進行1,3-偶極環(huán)加成，合成含-SF5的異噁唑和異噁唑啉等雜環(huán)。

流動化學合成含-SF5吡唑：Charette課題組通過流式化學合成高度取代的-SF5-3H-吡唑。

結論與展望

這篇綜述展示了五氟硫烷基化領域的顯著進步。這些創(chuàng)新方法大大簡化了-SF5基團的合成，使得它能夠更高效地被整合到復雜的分子骨架中。

-SF5化學的持續(xù)發(fā)展為藥物化學家提供了強大的工具，有望開發(fā)出具有更好生物活性和理化性質的藥物候選物。文章的結論也強調，-SF5基團的反應性仍在不斷探索中，預計其在藥物發(fā)現和功能材料領域的應用將持續(xù)推動未來的創(chuàng)新。

       原文標題 : 超級三氟甲基：SF5基團在藥物化學中的合成進展