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引言

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天的劇烈頭痛，通常伴有惡心和視覺障礙。它影響著全世界10%以上的人群，女性受影響的人數(shù)是男性的三倍。降鈣素基因相關肽（CGRP）是一種從顱內(nèi)血管周圍的三叉神經(jīng)纖維中釋放的神經(jīng)肽，由37個氨基酸組成，是一種血管舒張神經(jīng)肽，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動脈、增加腎血流量的作用。

隨著研究機制的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。當自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時腦血管收縮，CGRP會從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，其與CGRP受體結合，引起腦膜炎癥，表現(xiàn)為劇烈疼痛。

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一、偏頭痛的預防治療

目前的偏頭痛預防治療指南建議使用普萘洛爾、托吡酯和阿米替林。Onabotulinum毒素A（肉毒桿菌毒素A；AbbVie）是一種來源于肉毒桿菌的神經(jīng)毒素復合物，十多年來已在美國和歐盟被批準用于預防性治療每月頭痛次數(shù)為15次或以上的成年慢性偏頭痛患者。

抑制CGRP信號傳導的單克隆抗體正在成為肉毒桿菌毒素預防性治療偏頭痛的流行替代品。目前，美國和歐盟批準了四種此類單抗：Erenumab（Aimovig）是第一個被批準用于預防成人慢性病偏頭痛的單克隆抗體，靶向CGRP受體；Fremanezumab（Ajovy）于2018年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，并于2019年獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準; galcanezumab（Emgality）于2019年獲得FDA批準，2018年獲得EMA批準；第四種單克隆抗體，eptinezumab（Vyepti），靶向CGRP，于2020年在美國獲得批準，并于2022年在歐盟獲得批準，用于預防成人偏頭痛。

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二、急性偏頭痛的治療

急性偏頭痛的標準治療方法是使用布洛芬和乙酰嗎啡等止痛藥，然后是針對5-HT1B/D受體的曲坦類藥物。鑒于相當一部分患者可能由于心血管問題而無法接受曲坦藥物治療，最近批準的各種靶向CGRP信號傳導和血漿激肽的藥物代表了重要的進展。

三種口服的阻斷與CGRP受體結合的小分子已獲得批準。Rbrogepant于2019年在美國被批準用于偏頭痛的急性治療。Rimegepant于2020年獲得FDA批準，并于2022年獲得EMA批準。它是一種口腔崩解劑，可用于每月至少發(fā)作四次偏頭痛的成年人急性治療偏頭痛和預防發(fā)作性偏頭痛。2021年，F(xiàn)DA批準了第三個小分子藥物，atogepant，用于預防成人發(fā)作性偏頭痛。2023年4月，F(xiàn)DA根據(jù)PROGRESS III期試驗，批準了該藥物的擴大適應癥，包括成人慢性偏頭痛的預防性治療。2023年8月，EMA批準atogepant用于預防每月至少有四天偏頭痛的成年人偏頭痛患者。

輝瑞公司的小分子CGRP受體拮抗劑zavegepant（Zavzpret）的鼻內(nèi)制劑是最近批準的用于偏頭痛急性治療的藥物，于2023年獲得FDA批準。鼻內(nèi)給藥途徑可能對偏頭痛引起的極度惡心和嘔吐的患者有用。同時，Zavegepant也被開發(fā)為口服制劑。

最后，lasmiditan（Reywavet）是一種針對5-HT1F受體的阻斷劑，該藥物可用于曲坦禁忌癥患者。Lasmiditan分別于2019年和2022年被美國和歐盟批準用于偏頭痛的急性治療。

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三、偏頭痛的新興療法

許多有前景的偏頭痛療法正在開發(fā)中。Axsome Therapeutics正在開發(fā)一種名為AXS-07的口服多機制藥物，該藥物是環(huán)氧合酶2抑制劑美洛昔康和第二代曲坦 rizatriptan的組合，用于偏頭痛的急性治療。Axsome的MoSEIC技術使AXS-07能夠被快速吸收。在MOMENTUM和INTERCEPT三期試驗取得積極結果后，于2021年提交了新藥申請（NDA），但隨后收到了FDA的完整回復，指出了對化學、制造和對照的擔憂。Axsome計劃在2024年上半年重新提交NDA。越來越多的證據(jù)表明，三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元中的垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）是偏頭痛傷害感受的重要介質(zhì)。Lundbeck正在開發(fā)一種靶向PACAP的單克隆抗體，稱為Lu AG09222，以預防偏頭痛，2023年4月，他們宣布了一項名為HOPE的概念驗證II期試驗的陽性結果�；�于生長激素和生長激素相關肽對傷害感受和慢性疼痛的影響，Lateral Pharma正在開發(fā)一種口服的人類生長激素片段的肽類似物-LAT881。AgoneX Biopharmaceuticals正在開發(fā)AGX-201，它可以調(diào)節(jié)肥大細胞上的組胺受體，使它們對脫顆粒更具韌性，并最終緩解偏頭痛。此外，Tonix Pharmaceuticals正在開發(fā)TNX-1900，TNX-1900是一種增強的催產(chǎn)素鼻內(nèi)制劑，可阻斷三叉神經(jīng)節(jié)的疼痛信號。

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四、偏頭痛藥物的市場

2022年全球偏頭痛市場的整體價值為96億美元，預計到2027年將達到175億美元，復合年增長率為9.4%。抗CGRP藥物使用量的增加將推動偏頭痛市場的增長。

肉毒桿菌毒素很可能保持其作為預防藥物的領先市場地位，其長期安全性數(shù)據(jù)以及獲益經(jīng)受了考驗。在靶向CGRP信號的單克隆抗體中，Aimovig將繼續(xù)享有首先上市的優(yōu)勢，但由于便秘和高血壓的副作用，預計該藥物將慢慢開始敗給Ajovy和Emgality。Vyepti的靜脈給藥和醫(yī)療福利覆蓋預計將在美國市場得到適度銷售增長，而其在歐洲的應用將受到與這種給藥模式相關的成本的阻礙。偏頭痛預防市場將受到CGRP拮抗劑使用增加的推動，到2027年，預防性偏頭痛領域預計價值101億美元，復合年增長率為11.3%。由于Nurtec、Ubrelvy和Zavzpret的臨床應用增加，急性偏頭痛市場預計將以7.2%的復合年增長率增長。未來，偏頭痛的治療將朝著緩解急性發(fā)作和預防性治療的方向發(fā)展。

參考資料：1The pipeline and market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov.2023 Nov 17

       原文標題 : 偏頭痛藥物的市場和研發(fā)管線