“白天犯困，晚上精神”，似乎已成為當(dāng)下越來(lái)越多年輕人的標(biāo)準(zhǔn)生物作息。追劇、吃瓜、游戲、夜宵……每每躺下真正準(zhǔn)備入睡時(shí)都已是凌晨。

那么，這種“慢性自殺式”的生活作息真的只是我們自己決定的？其實(shí)并不是。

近日，來(lái)自加州大學(xué)圣克魯茲分校的研究人員及其合作者的一項(xiàng)最新研究表明，人體內(nèi)的基因突變也可能會(huì)打亂生物鐘，從而導(dǎo)致一種常見(jiàn)的睡眠障礙——睡眠相位延遲紊亂（delayed sleep phase disorder），也就會(huì)形成“晚睡晚起”的作息習(xí)慣，具有這種睡眠障礙的人往往直到深夜才入睡，當(dāng)然對(duì)他們來(lái)說(shuō)早起就變得更加困難了。

早在 2017 年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)基因 CRY1 出現(xiàn)的一種特殊突變，可以通過(guò)改變維持人體日常節(jié)奏的生物鐘的一個(gè)關(guān)鍵成分而導(dǎo)致睡眠障礙。在最新的工作中，研究人員在進(jìn)一步揭示了 CRY1 基因突變的分子機(jī)制，并為潛在的治療方案指明了方向。

他們?cè)谘芯抗ぷ髦薪沂玖藢?dǎo)致睡眠障礙的基因突變的分子機(jī)制，并為潛在的治療方案指明了方向。
相關(guān)工作以“The human CRY1 tail controls circadian timing by regulating its association with CLOCK：BMAL1”為題，于 10 月 26 日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of The National Academy of Sciences，PNAS）上。

（來(lái)源：PNAS）

論文作者之一、加州大學(xué)教授凱麗·帕奇（Carrie Partch）表示，“這種基因突變對(duì)人們的睡眠模式有顯著的影響。因此，在生物鐘中找出一種具體機(jī)制，將這種蛋白質(zhì)的生化反應(yīng)與人類睡眠行為控制聯(lián)系起來(lái)，是一個(gè)值得探索的方向�！�

這種突變十分普遍

多年來(lái)，帕奇一直在研究時(shí)鐘蛋白（clock proteins）的分子結(jié)構(gòu)和相互作用。在今年早些時(shí)候發(fā)表的一項(xiàng)研究中，她的實(shí)驗(yàn)室揭示了某些突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)影響分子開(kāi)關(guān)機(jī)制來(lái)縮短時(shí)鐘時(shí)間，從而使一些人極端喜歡早起的機(jī)制。

我們?nèi)粘Ｉ�理活�?dòng)的每一個(gè)常規(guī)循環(huán)幾乎都是由細(xì)胞中時(shí)鐘蛋白的循環(huán)相互作用所驅(qū)動(dòng)的。突變的生物鐘的基因產(chǎn)出的變異蛋白質(zhì)會(huì)改變生物鐘的時(shí)間，導(dǎo)致睡眠障礙。有著較短的生物鐘周期的人會(huì)更容易早睡早起，反之，會(huì)導(dǎo)致人們晚睡晚睡。

帕奇表示，大多數(shù)已知的能改變生物鐘的突變都非常罕見(jiàn)。對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，它們是了解生物鐘機(jī)制的重要線索，雖然一個(gè)特定的突變可能只影響百萬(wàn)分之一的人。但與正常基因突變不同的是，“夜貓子”基因似乎影響更廣——大約每 75 名歐洲后裔中就有一人產(chǎn)生了這種基因變異。

他還表示，目前尚不清楚這種特殊的突變對(duì)睡眠障礙有多大影響。睡眠行為很復(fù)雜，人們熬夜的原因多種多樣，生物鐘紊亂的原因也很難確定。因此，發(fā)現(xiàn)一種與睡眠障礙相關(guān)的相對(duì)常見(jiàn)的基因變異是一個(gè)驚人的進(jìn)展。

“這種基因突變真的很普遍，盡管我們還需要深入了解生物鐘時(shí)間變長(zhǎng)在睡眠延遲中的作用，但這一突變顯然是導(dǎo)致人類夜間行為的重要原因。” 帕奇說(shuō)。

如何起作用

這種突變會(huì)影響一種叫做隱花色素（cryptochrome）的蛋白質(zhì)。隱花色素是對(duì)藍(lán)光敏感的一類黃素蛋白，它們存在于植物和動(dòng)物中，隱花色素涉及植物和動(dòng)物的晝夜節(jié)律，并且可能還涉及許多物種的磁場(chǎng)感測(cè)。雖然已有多項(xiàng)研究表明隱花色素的尾部影響晝夜節(jié)律，但其分子機(jī)制尚不清楚。

隱花色素是四種主要時(shí)鐘蛋白質(zhì)之一。在這四種時(shí)鐘蛋白質(zhì)中，兩種時(shí)鐘蛋白（CLOCK 和 BMAL1）形成一個(gè)復(fù)合體，啟動(dòng)另外兩種蛋白（周期蛋白和隱花色素）的基因，后者結(jié)合后，會(huì)產(chǎn)生負(fù)反饋抑制第一對(duì)的活性，再減弱自己的活性，從而回歸初始狀態(tài)，以便再次開(kāi)始循環(huán)。這個(gè)反饋回路是生物鐘的中心機(jī)制，驅(qū)動(dòng)著全身基因活動(dòng)和蛋白質(zhì)水平的每日波動(dòng)。

帕奇的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，隱花色素突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)出的蛋白質(zhì)“尾端”上有一小段基因是被遺漏的，這段缺失也進(jìn)一步了隱花色素與生物鐘 BMAL1 復(fù)合體結(jié)合的緊密程度。

“被剪掉的區(qū)域?qū)嶋H上控制著隱花色素的活動(dòng)，幫助構(gòu)成一個(gè)長(zhǎng)達(dá) 24 小時(shí)的生物鐘。如果沒(méi)有了它，隱花色素會(huì)和受體蛋白結(jié)合得更緊，從而不斷延長(zhǎng)循環(huán)的時(shí)間，導(dǎo)致每天都會(huì)拉長(zhǎng)時(shí)鐘的長(zhǎng)度�！� 帕奇解釋說(shuō)。

這些隱花色素結(jié)合后產(chǎn)生的蛋白復(fù)合物有一個(gè)缺口，在缺口處缺失的尾段會(huì)在這里互相競(jìng)爭(zhēng)并干擾復(fù)合物的其余部分的結(jié)合。帕奇解釋說(shuō)，“復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和缺口的緊密程度決定了時(shí)鐘運(yùn)行的速度。”

“這告訴我們，我們應(yīng)該尋找與隱花色素尾部具有相同作用的藥物。”

目前，帕奇的實(shí)驗(yàn)室正在做的就是這樣的工作，進(jìn)行篩選分析，以識(shí)別與時(shí)鐘分子復(fù)合物口袋相結(jié)合的分子。

“我們需要把這個(gè)缺口的作用作為突破口，開(kāi)發(fā)出能夠縮短睡眠障礙患者時(shí)鐘的療法�！�