大腦中的神經(jīng)元與許多其他類型的細(xì)胞共存并依賴于它們正常工作。星形膠質(zhì)細(xì)胞因其星形形狀而得名，它通過一種多功能蛋白質(zhì)APOE的幫助來喂養(yǎng)和解毒神經(jīng)元，確保神經(jīng)元的生存。這種蛋白質(zhì)的三種形式之一，APOE4，顯著增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，但其機(jī)制尚不清楚。

日內(nèi)瓦大學(xué)3月1日消息

日內(nèi)瓦大學(xué)（University of Geneva ，UNIGE）、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）、蘇黎世大學(xué)（University of Zurich）和艾伯維制藥公司（AbbVie）合作發(fā)現(xiàn)了一種潛在的機(jī)制：APOE4 非但沒有停止作用，反而更有效。通過觸發(fā)星形細(xì)胞脂質(zhì)分泌，它導(dǎo)致潛在的有毒脂質(zhì)的積累，對神經(jīng)元有害，因此可能有助于阿爾茨海默病的發(fā)展。這些結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）雜志上，為一種影響全球近5，000萬人的神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制提供了新的線索。

研究于2022年3月1日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：9．432）雜志上

星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中數(shù)量眾多，具有重要的保護(hù)功能。這些細(xì)胞分泌 APOE，這是一種小的蛋白質(zhì)，可以形成含有脂質(zhì)和維生素的顆粒，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)。它還通過使神經(jīng)元擺脫“脂質(zhì)廢物”來解毒，如果不清除這些廢物就會(huì)變得有害。由于神經(jīng)元自身無法消除這些廢物，APOE 就開始收集這些廢物，并將其帶回被破壞的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

APOE 的基因編碼存在于人類的三種常見變體中：APOE2 （占人口總數(shù)的8％）、APOE3 （最常見）和 APOE4 （占人口總數(shù)的15％），APOE4 可使患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。“為什么 APOE4 會(huì)顯著增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，原因還不清楚，”  Anne－Claude Gavin 解釋道，她是日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生理和代謝系的教授，也是 Louis－Jeantet 基金會(huì)主席，她與艾伯維神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的研究員和生物領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者 Viktor Lakics 共同指導(dǎo)了這項(xiàng)研究。APOE4 功能障礙背后的機(jī)制是什么？最重要的是，它們能作為預(yù)防或治療的基礎(chǔ)嗎？為了回答這些問題，Anne－Claude Gavin 和她的團(tuán)隊(duì)與來自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）、蘇黎世大學(xué)和艾伯維的科學(xué)家們展開了合作。

Anne－Claude Gavin 教授

一種太有效的蛋白質(zhì)

在這些問題上，研究小組發(fā)現(xiàn)了新的分子機(jī)制，解釋了 APOE 如何與星形膠質(zhì)細(xì)胞膜結(jié)合，以檢測和提取所需的脂質(zhì)。利用不同 APOE 變異的人類細(xì)胞系，體外實(shí)驗(yàn)表明，APOE 在運(yùn)輸神經(jīng)元中產(chǎn)生的潛在有害脂質(zhì)方面非常有效。“讓我們非常驚訝的是，APOE4 變體被證明比其他形式更有效，” Katharina Beckenbauer 透露，她是 Anne－Claude Gavin 小組的前博士后，艾伯維的資深科學(xué)家，也是這項(xiàng)工作的第一作者之一，“因此，與我們目前所認(rèn)為的相反，問題并不在于 APOE4 停止工作，而是恰恰相反。機(jī)制失控了�！�

一個(gè)被劫持的功能

隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞的老化，它們的效率會(huì)降低，并開始積累脂質(zhì)，而不是破壞它們�！拔覀兺ㄟ^實(shí)驗(yàn)?zāi)�擬了這一過程，并觀察了星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的分子，”  Karina Lindner 解釋道，她是 Anne－Claude Gavin 實(shí)驗(yàn)室的博士生，也是這項(xiàng)工作的第一作者之一，“我們觀察到，細(xì)胞老化會(huì)使 APOE 從其主要功能——將脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元，并從神經(jīng)元中回收脂質(zhì)廢物——轉(zhuǎn)向甘油三酯的分泌，這是一種特殊的脂質(zhì)物種，如果不清除，它可能會(huì)變得有害�！� APOE4 會(huì)加劇這種現(xiàn)象：它會(huì)刺激甘油三酯的分泌，導(dǎo)致它們不受控制的積累。這種潛在有害脂質(zhì)的有害積累很可能是神經(jīng)元死亡的重要原因，而神經(jīng)元死亡是阿爾茨海默病的標(biāo)志。因此，APOE4 有能力通過我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制加速疾病的病理過程�！�

左圖：正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠破壞神經(jīng)元產(chǎn)生的有毒脂質(zhì)。右圖：在液滴中儲(chǔ)存脂質(zhì)的星形細(xì)胞（粉紅色），并開始在周圍組織中分泌有毒脂質(zhì)

為了更好地了解 APOE 的作用細(xì)節(jié)，特別是 APOE4 的變異，日內(nèi)瓦大學(xué)的科學(xué)家們現(xiàn)在想要確定這些潛在的有害脂質(zhì)的分泌是如何被調(diào)節(jié)的，以及這種分泌是否可以在阿爾茨海默病患者身上檢測到。

參考文獻(xiàn)

Source：University of Geneva

The role of lipids in the development of Alzheimer’s disease

Reference：

Karina Lindner， Katharina Beckenbauer， Larissa C． van Ek， Kevin Titeca， Sherida M． de Leeuw， Khader Awwad， Franziska Hanke， Alla V． Korepanova， Vladimir Rybin， Elizabeth Louise van der Kam， Eric G． Mohler， Christian Tackenberg， Viktor Lakics， Anne－Claude Gavin． Isoform－ and cell－state－specific lipidation of ApoE in astrocytes． Cell Reports， 2022； 38 （9）： 110435 DOI： 10．1016／j．celrep．2022．110435

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       原文標(biāo)題 : 脂質(zhì)在阿爾茨海默病發(fā)展中的作用