-01-前言

腫瘤并非孤立生長的“寄生體”，而是與宿主機體形成復雜的代謝共生網絡。從癌細胞劫持宿主的葡萄糖、氨基酸，到腫瘤分泌因子重塑全身代謝穩(wěn)態(tài)，兩者間的“代謝對話”深刻影響著癌癥的發(fā)生、轉移和治療抵抗。經典理論如“Warburg效應”揭示了腫瘤代謝重編程的特性，而近年研究進一步發(fā)現(xiàn)，宿主器官（如肝臟、腸道）的代謝狀態(tài)可直接調控腫瘤進展，甚至決定免疫治療響應。 代謝交互的臨床意義日益凸顯。例如，肥胖患者中脂肪組織釋放的游離脂肪酸可促進乳腺癌轉移；而糖尿病患者的高胰島素血癥通過激活PI3K-AKT通路加速結直腸癌生長。理解這種雙向調控，不僅為癌癥代謝治療提供新靶點，更催生了通過干預宿主代謝逆轉腫瘤微環(huán)境的創(chuàng)新策略。

-02-腫瘤代謝重編程和適應性

腫瘤細胞的代謝重編程和適應是癌癥進展和轉移的重要過程，它們反映了癌癥細胞必須適應的不斷變化的代謝環(huán)境。然而，它們也發(fā)生在癌細胞之外，導致相互依賴的代謝靈活性的三個驅動因素：第一，癌細胞的遺傳和表觀遺傳改變；第二，腫瘤微環(huán)境中存在的癌細胞外源性因子；第三，全身微生物基線代謝條件，包括腫瘤生長誘導的全身代謝變化，這些變化有助于腫瘤宏觀環(huán)境。

這些腫瘤代謝層面的相互作用與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療有關。它們包括不同的背景，如年齡引起的營養(yǎng)可得性變化、飲食和鍛煉等生活習慣、宿主的微生物組組成和代謝疾病，并擴展到腫瘤驅動的全身效應，如免疫系統(tǒng)的改變和癌癥惡病質的不可治愈的消耗狀態(tài)。這種腫瘤和宿主之間的雙向串擾，形成了一個影響癌癥進展和治療反應的動態(tài)腫瘤代謝宏觀環(huán)境。

-03-宿主代謝對腫瘤發(fā)展的影響

宿主因素，如生活方式、遺傳學、代謝紊亂和衰老，會對腫瘤及其周圍環(huán)境產生重大影響，超出局部組織范圍，并引發(fā)全身效應，包括免疫系統(tǒng)調節(jié)。了解這些因素如何改變代謝環(huán)境和免疫反應對于揭示它們對腫瘤生長和轉移的貢獻至關重要。

生活方式和代謝紊亂   

調節(jié)宿主新陳代謝的生活方式因素可以直接或通過腫瘤微環(huán)境影響腫瘤細胞來影響癌癥的發(fā)展和結果。例如，吸煙和飲酒可能主要通過致癌突變驅動腫瘤發(fā)生；炎癥等全身效應可能與導致癌癥形成的突變協(xié)同產生次要影響。

超重  

肥胖脂肪組織微環(huán)境中的細胞可能會驅動腫瘤的發(fā)生和進展。例如，癌癥肥胖小鼠模型中的脂肪細胞被證明經歷了代謝重編程以增強肌酸的產生。癌細胞在局部腫瘤微環(huán)境中代謝這種肌酸，這有助于脂肪酸活化，并通過提供增殖所需的過量高能磷酸化合物來增強腫瘤進展。

此外，白色脂肪組織（WAT）在缺氧條件下，其內部的細胞會分泌促炎分子，包括IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF），導致局部和全身炎癥。由此產生的活性氧（ROS）會導致早期致癌所必需的DNA突變。同時，這些細胞因子也會導致內分泌失調。

飲食成分  

飲食變化會影響周圍環(huán)境中腫瘤的營養(yǎng)可用性。流行病學研究檢查了癌癥發(fā)展與不同文化飲食之間的關系，特別是眾所周知的肥胖發(fā)病率較低的飲食，如地中海、亞洲人，尤其是素食。在一項對83名患者的分析中，地中海飲食與胃腸道癌、乳腺癌和頭頸部癌的風險和死亡率降低相關。在堅持素食方面也觀察到了類似的相關性。

年齡

衰老是與廣泛的組織代謝變化相關的另一個系統(tǒng)過程。在衰老過程中，細胞和生物體表現(xiàn)出代謝失調，包括ROS產生增加、線粒體功能障礙和有氧糖酵解增加。一些營養(yǎng)素水平也可能隨著年齡的增長而發(fā)生顯著變化，例如關鍵的氧化還原輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），這些營養(yǎng)素隨著年齡的增長在組織中的積累方式不同，在腫瘤生長和進展中起著至關重要的作用。

運動 

長期以來，通過定期鍛煉保持身體健康與癌癥發(fā)病率的降低和復發(fā)率的降低相關，并可能具有治療益處。有幾種機制來解釋運動的這些腫瘤抑制活性，包括減輕超重、調節(jié)激素（例如胰島素）和增強免疫功能，所有這些都有助于形成腫瘤抑制環(huán)境。

-04-腫瘤對宿主代謝的影響

腫瘤可以通過幾種破壞正常生理功能的機制對宿主產生全身性影響。這些影響通常導致代謝重編程，改變免疫系統(tǒng)反應，導致癌癥相關惡病質，并影響遠處器官以支持癌癥的進展。

腫瘤引起的代謝變化影響免疫力   

全身炎癥的誘導在許多癌癥類型中普遍存在，并在促進癌癥進展方面發(fā)揮著關鍵作用。通過調節(jié)全身代謝，癌癥可以增強腫瘤誘導的全身炎癥，產生促進腫瘤進展、加重炎癥和惡化臨床結果的反饋回路。例如，腫瘤分泌的IL-6可以誘導外周組織的胰島素抵抗，通過激活NF-κB和Jun N-末端激酶（JNK）促進促炎狀態(tài)，從而驅動額外的炎性細胞因子和趨化因子的產生。由此產生的慢性炎癥塑造了腫瘤微環(huán)境，促進了血管生成、免疫逃避和轉移。

轉移前生態(tài)位的代謝啟動  

在發(fā)生器官特異性轉移之前，形成的轉移前小生境（PMN）在促進癌癥細胞擴散中起著關鍵作用。PMN代表了一個有利且適應性強的微環(huán)境，在腫瘤衍生的分泌因子、細胞外囊泡和循環(huán)腫瘤細胞的驅動下，經歷了大量的分子和細胞改變。最近的研究表明，腫瘤細胞（擴散或來自原發(fā)性腫瘤）對PMN中的營養(yǎng)調節(jié)有助于其發(fā)展，并支持轉移過程。

腫瘤對癌癥相關性惡病質的促進作用 

腫瘤引起惡病質的機制包括腫瘤釋放各種因子，如促炎細胞因子、蛋白水解誘導因子和脂質動員因子，這些因子會破壞正常的代謝過程，減少營養(yǎng)攝入，并可能在宿主中誘導高分解狀態(tài)。這會導致肌肉加速分解、脂肪消耗和能量平衡受損，這不僅會降低患者的生活質量，還會降低他們對治療的耐受性。

神經系統(tǒng)對食欲和代謝的影響   

在癌癥的發(fā)展過程中，癌癥患者通常會表現(xiàn)為食欲不振和進食困難。癌癥通過調節(jié)大腦區(qū)域（如負責食物攝入的下丘腦）來誘導全身代謝的變化。例如，TME和體內其他細胞中生長分化因子15（GDF-15）的產生可以向GDF-15受體GFRAL主要表達的區(qū)域發(fā)送信號，以減少食物攝入。

-05-利用宿主代謝來限制腫瘤進展

人們正在探索降低腫瘤獲取或利用對腫瘤至關重要的代謝物的能力的治療策略。

生酮飲食

高脂肪、充足蛋白質和低碳水化合物的生酮飲食會降低胰島素和血糖水平，同時增加脂肪酸并促進酮體的產生。新的證據(jù)表明，生酮飲食通過誘導空腹代謝狀態(tài)，可能是一種有益的治療惡性腫瘤的方法。在臨床前研究中，生酮飲食誘導的循環(huán)中葡萄糖減少可能會導致癌癥進展受限，并導致胰島素水平降低等全身效應，進而導致細胞生長和增殖減少。生酮飲食也會導致體重減輕，這可能會減少炎癥并恢復可能有助于抑制腫瘤的免疫功能。

限制飲食

減少飲食熱量攝入具有多重影響；熱量可用性的突然、急性減少已被證明可以減少循環(huán)炎癥信號（IL-1β），促進記憶T細胞能量儲存和向骨髓的重新定位，似乎優(yōu)化了免疫記憶。這些熱量限制的效果可以減少炎癥，改善免疫監(jiān)測，減少循環(huán)營養(yǎng)，特別是葡萄糖和胰島素水平，預計會減少癌癥的進展。 

-06-小結

腫瘤與宿主的代謝相互作用是一張動態(tài)的“調控網絡”，靶向這一網絡需兼顧局部與全身、抑制與激活的平衡。未來突破將依賴于跨學科技術的融合——從單細胞代謝流分析到AI驅動的飲食算法，從合成微生物到線粒體納米機器人。“癌癥治療的下一個前沿，或許就藏在宿主代謝的密碼之中。” 唯有解碼這種共生關系，才能實現(xiàn)從“對抗腫瘤”到“重塑生態(tài)”的范式轉變。

參考文獻：

Metabolic interplays between the tumourand the host shape the tumour macroenvironment. Nat Rev Cancer.2025 Jan20.

       原文標題 : 腫瘤與宿主的 “代謝共舞”：如何塑造腫瘤宏觀環(huán)境？