7月10日，F(xiàn)DA公布了202封完整的回復(fù)函（CRL），針對2020年至2024年期間提交給FDA藥品或生物制品的審批申請。

所有CRL均詳細說明了藥品未通過的原因及建議。對此，F(xiàn)DA局長Marty Makary表示，過去藥企如同在審批迷宮中猜謎，資本與創(chuàng)新都需要可預(yù)測性。“今天我們推動的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者。”

根據(jù)FDA研究人員2015年的一項分析，申辦方在公開宣布其申請未獲批準(zhǔn)時，常常回避了FDA給予的85%關(guān)于安全性和有效性的問題。

而此次CRLs的公開，也讓申辦者無法再向利益相關(guān)者和公眾，歪曲FDA決策的真相。

在首批公布中，共涉及四家中國藥企，分別是浙江創(chuàng)新生物、綠葉制藥、百奧泰及康方生物。

從拒絕理由來看，涵蓋了臨床設(shè)計、生產(chǎn)質(zhì)控，標(biāo)簽規(guī)范等多方面。

/ 01 / 三次被拒，質(zhì)量仍不過關(guān)

浙江創(chuàng)新生物申報的鹽酸萬古霉素注射液（NDA 210274）先后于2018、2020和2021年三次被FDA拒絕批準(zhǔn)。

FDA兩次回復(fù)中指出，生產(chǎn)設(shè)施發(fā)現(xiàn)不合規(guī)情況，然而企業(yè)此前的回應(yīng)未完全解決所有缺陷。

合規(guī)意識不足也是被拒的重要原因。

處方信息問題上，F(xiàn)DA認為當(dāng)前提交的PI未完全符合格式和內(nèi)容規(guī)定，需按照21 CFR 201.56(a)、(d)和201.57的相關(guān)法規(guī)要求進行改正。

包裝標(biāo)簽問題上，當(dāng)前容器標(biāo)簽的儲存溫度單位標(biāo)注不規(guī)范，如“68°”后缺少華氏度符號（F）。

此外，安全性報告不足，浙江創(chuàng)新生物提供的報告沒能充分涵蓋所有適應(yīng)癥和研究，在定性定量結(jié)合上存在不足。

/ 02 / 安全隱患遭質(zhì)疑

綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液（NDA 212849）也被FDA拒絕了兩次。而它的問題更棘手。

FDA指出該藥存在嚴(yán)重的安全隱患，主要是因為在關(guān)鍵臨床研究 LY03004/CT-USA-102 中，3名患者出現(xiàn)了異常、無法解釋的藥物血藥濃度突增（spikes）。

針對這一現(xiàn)象，F(xiàn)DA不認可受試者吸食可卡因抑制CYP2D6引起利培酮濃度的飆升，潛在“劑量突釋”（dose dumping）風(fēng)險仍未排除。

因此該藥物安全性存疑，需提供全部境外臨床試驗詳細報告（中國、歐盟等）以及不良事件。

鑒于申請藥品與參比制劑之間的BE問題未解決，F(xiàn)DA無法認可這些新劑量與參比制劑之間具有足夠的生物等效性。

而針對處方信息問題，因為整個申請尚未達到“基本合格”（otherwise adequate）狀態(tài)，F(xiàn)DA沒有過多的進行贅述。只是提出了格式上的要求：“建議使用SRPI 檢查表 確保標(biāo)簽的格式符合當(dāng)前的法規(guī)與指南；根據(jù)[21 CFR 314.50(l)(1)(i)]的要求標(biāo)簽內(nèi)容。”

其他方面，綠葉制藥使用相關(guān)風(fēng)險分析不完整，需補充并可能進行人體因素驗證研究；標(biāo)簽、商品名等需在申請完善后進一步審核，

/ 03 / 分析方法不可靠

百奧泰申報的BAT1706（貝伐珠單抗生物類似物）在2021年被FDA拒絕批準(zhǔn)，關(guān)鍵問題出現(xiàn)在分析方法上。

在驗證分析BAT1706（申報藥）與EU-Avastin（歐洲參比藥）濃度的生物分析方法時，在正常人血清中進行的選擇性實驗數(shù)據(jù)未滿足接受標(biāo)準(zhǔn)，所以FDA認為Study BAT1706-001-CR 的PK數(shù)據(jù)不被采信。

FDA認為沒有足夠的PK證據(jù)來說明BAT1706與US-Avastin在安全性、純度和效力上無臨床意義差異。

此外，F(xiàn)DA指出百奧泰在微生物學(xué)與產(chǎn)品質(zhì)量方面存在未詳細說明的缺陷，包括藥物substance（DS）和藥物產(chǎn)品（DP）的生產(chǎn)及控制策略問題，以及HILIC方法在使用不同來源標(biāo)記試劑時的性能缺乏支持數(shù)據(jù)等。

/ 04 / CMC問題

康方生物的AK105（派安普利單抗）在2024年1月同樣收到CRL。

AK105被拒絕的原因是對當(dāng)前臨床方案的不滿足。

回復(fù)中提到，目前AK105在轉(zhuǎn)移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數(shù)據(jù)顯示未能顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療，因此不符合加速批準(zhǔn)條件，建議開展一項包含足夠美國患者的多區(qū)域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點，進一步驗證其臨床療效和安全性。

在生產(chǎn)基礎(chǔ)方面，F(xiàn)DA認為康方生物目前尚無充足、可控且穩(wěn)定的生產(chǎn)細胞庫，用于生產(chǎn)AK105，需提供數(shù)據(jù)和信息。

回復(fù)內(nèi)容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。

值得慶幸的是，今年4月24日，美國FDA宣布批準(zhǔn)AK105的兩項適應(yīng)癥。分別為單藥治療成人轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌，以及聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療。

整體來看，國內(nèi)藥企被FDA拒絕的原因，大多數(shù)與安全性和有效性問題、生產(chǎn)缺陷以及生物等效性問題有關(guān)。

正如FDA局長所說，這種透明革命無疑會進一步提高業(yè)內(nèi)以及公眾，對其決策的認識。而對于藥企來說，CRL不是終點，而是不斷優(yōu)化完善的起點。

       原文標(biāo)題 : 中國創(chuàng)新藥被FDA拒絕的真相