這又是一個(gè)注定載入醫(yī)藥創(chuàng)新史冊(cè)的故事。

2020初的Verona Pharma陷入了困境。這家成立15年的英國(guó)生物科技公司，股價(jià)跌至2美元，投資者信心幾乎被消磨殆盡，而公司賬上現(xiàn)金不足5000萬(wàn)美元，即將開(kāi)展的COPD關(guān)鍵三期臨床至少需要上億美元資金。

在業(yè)績(jī)電話(huà)會(huì)上，當(dāng)時(shí)公司CEO語(yǔ)氣還充滿(mǎn)了迷茫和不確定。華爾街分析師表示：“Verona需要一個(gè)奇跡，比如一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)偏好的投資人給一大筆錢(qián)，或者FDA給出一個(gè)非常吸引人的三期臨床指導(dǎo)方案，才能扭轉(zhuǎn)困局。”

命運(yùn)在半年后送來(lái)雙重奇跡，F(xiàn)DA對(duì)Ensifentrine的三期試驗(yàn)設(shè)計(jì)亮起綠燈，同時(shí)順利完成2億美元融資。2022年，兩項(xiàng)三期臨床成功，2024年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這款20年來(lái)首個(gè)新機(jī)制COPD吸入藥物上市。

盡管如此，市場(chǎng)疑慮也未消，擔(dān)心其打不過(guò)賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗。然而，Verona用持續(xù)超預(yù)期增長(zhǎng)的銷(xiāo)售額，讓所有質(zhì)疑者閉嘴。Ensifentrine上市后第一個(gè)季度的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)便大超預(yù)期，2024年更是達(dá)到4226萬(wàn)美元。

2025年一季度，Ensifentrine銷(xiāo)售額超7100萬(wàn)美元，環(huán)比增長(zhǎng)95%，處方量超2.5萬(wàn)張，新患者啟動(dòng)量環(huán)比增長(zhǎng)超過(guò)25%，且60%的處方是續(xù)方，這表明患者對(duì)Ensifentrine的依從性和滿(mǎn)意度較高。

隨著Ensifentrine的成功發(fā)射，這家成立于2005年的生物科技公司，終于徹底翻身，迎來(lái)了自己的爆發(fā)期。Verona股價(jià)從一年前的15美元/股左右，來(lái)到85美元/股左右。如今，更是被默沙東以107美元/股、總價(jià)100億美元收入麾下。

這既是COPD這一適應(yīng)癥創(chuàng)造的奇跡，也反映了生物科技公司成長(zhǎng)的規(guī)律。任何一家實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展的biotech，與暴力美學(xué)相對(duì)的，總是長(zhǎng)期主義的勝利。

而這樣的勝利，在未來(lái)國(guó)內(nèi)生物科技產(chǎn)業(yè)，相信也會(huì)間歇性上演。

/ 01 / 20年，一款藥

Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一劍來(lái)形容，再恰當(dāng)不過(guò)了。

Verona成立于2005年，次年公司收購(gòu)了Rhinopharma Limited，獲得了Ensifentrine。作為一家深耕在COPD領(lǐng)域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine這一款在研品種，只是在這一藥物基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。

作為PDE3/4的小分子抑制劑，Ensifentrine獨(dú)特的雙重機(jī)制被認(rèn)為是其成功的關(guān)鍵。其針對(duì)的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達(dá)較多，抑制它可以對(duì)平滑肌進(jìn)行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應(yīng)高度相關(guān)。

事實(shí)上，在Verona之前，業(yè)內(nèi)早已對(duì)PDE抑制劑進(jìn)行了諸多探索。PDE酶在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)，其抑制作用被認(rèn)為能有效對(duì)抗哮喘和COPD等炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。

口服PDE4抑制劑如羅氟司特，也已經(jīng)獲批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。為了克服這些挑戰(zhàn)，藥企將目光投向了吸入型PDE抑制劑，希望通過(guò)局部給藥來(lái)最大化肺部暴露，同時(shí)最小化全身副作用。

然而，這條道路充滿(mǎn)了坎坷，無(wú)論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

比如GSK的256066，盡管體外效力極高，但在輕度COPD患者中未能檢測(cè)到炎癥標(biāo)志物的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化，最終于2012年從GSK的研發(fā)管線(xiàn)中消失。PDE3/4雙重抑制劑方面，也未有成功被推進(jìn)到后期臨床的產(chǎn)品。

而由于Ensifentrine對(duì)PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，Ensifentrine的機(jī)制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。

也就是說(shuō)，其對(duì)PDE3和PDE4的抑制平衡上進(jìn)行了優(yōu)化，極大地提高了藥物的有效性和安全性，從而在單一分子中實(shí)現(xiàn)多重治療效果。正是在這樣的背景下，Ensifentrine脫穎而出。

臨床數(shù)據(jù)顯示，在兩項(xiàng)三期試驗(yàn)中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測(cè)量方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的顯著改善。更重要的是，Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風(fēng)險(xiǎn)（降低36%-43%），并且在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中表現(xiàn)出良好的耐受性。

2024年6月，成功獲得FDA的批準(zhǔn)上市，成為20多年來(lái)第一種治療COPD的新型吸入機(jī)制藥物，由于開(kāi)啟逆襲之路。

/ 02 / 戰(zhàn)略破局之道

Ensifentrine作為公司唯一核心資產(chǎn)，其成功既源于分子設(shè)計(jì)的巧思，也得益于戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的決斷。

事實(shí)上，5年前的Verona陷入了困境，盡管Ensifentrine的臨床開(kāi)發(fā)上取得了積極進(jìn)展，并探索了多種劑型，但整體上其推進(jìn)速度相對(duì)緩慢。

在資本市場(chǎng)眼中，公司已經(jīng)成立15年，卻仍未有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床，這導(dǎo)致投資者信心幾乎被消磨殆盡，股價(jià)跌至2美元。同時(shí)，公司賬上現(xiàn)金不足5000萬(wàn)美元，遠(yuǎn)不能支撐即將開(kāi)展的COPD關(guān)鍵三期臨床。

在2020年初的電話(huà)會(huì)上，當(dāng)時(shí)公司的CEO也充滿(mǎn)了迷茫和不確定。這種緩慢的推進(jìn)速度和資本市場(chǎng)的局限性，為后續(xù)公司的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)更迭和戰(zhàn)略調(diào)整埋下了伏筆。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)同樣在2020年。管理層大換血，David Zaccardelli博士接任CEO后，組建了擁有豐富商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。這位曾帶領(lǐng)Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，將公司從科研導(dǎo)向轉(zhuǎn)向臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)落地。

隨后，Tara Rheault、Christopher Martin等關(guān)鍵高管也陸續(xù)加入。前者在GSK擁有20多年的藥物發(fā)現(xiàn)和后期臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，尤其在吸入型呼吸產(chǎn)品方面經(jīng)驗(yàn)豐富，后者則在商業(yè)化層面有20多年的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)Verona來(lái)說(shuō)，這不僅是管理層的一次簡(jiǎn)單變動(dòng)，更是公司戰(zhàn)略方向和執(zhí)行力的重大轉(zhuǎn)變。因?yàn)椋�這在帶來(lái)團(tuán)隊(duì)綜合能力提升的同時(shí)，還帶來(lái)了戰(zhàn)略眼光和執(zhí)行力的飛躍，確保公司在關(guān)鍵轉(zhuǎn)型期的決策能夠精準(zhǔn)、高效地落地。

這種變化，首先體現(xiàn)在資本市場(chǎng)融資及對(duì)外戰(zhàn)略合作層面。在FDA明確三期臨床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2億美元的融資。

這筆錢(qián)對(duì)Verona至關(guān)重要。次年，Verona與優(yōu)銳醫(yī)藥就Ensifentrine的大中華區(qū)權(quán)益達(dá)成合作，Verona獲得4000萬(wàn)美元的預(yù)付款，其中包括2500萬(wàn)美元現(xiàn)金和價(jià)值1500萬(wàn)美元的優(yōu)銳生物股權(quán)，此外還有最高1.79億美元的里程碑款及銷(xiāo)售分成。

2022年8月、12月，兩項(xiàng)三期臨床相繼成功。在此期間，為了確保商業(yè)化順利開(kāi)展，Verona與Oxford Finance達(dá)成最高1.5億美元債務(wù)融資協(xié)議。這筆資金采用分期提取設(shè)計(jì)：立即獲得1000萬(wàn)美元，達(dá)到臨床和監(jiān)管里程碑后再分階段提取剩余資金。并且，融資條款極具彈性，前36個(gè)月僅需支付利息，為公司贏得寶貴喘息空間。

2024年1月，Verona 又完成了一項(xiàng)債務(wù)融資，從牛津金融和Hercules Capital管理的基金中獲得了高達(dá)4億美元的資金。

沒(méi)有資金后顧之憂(yōu)的Verona，加速推動(dòng)商業(yè)化布局，制定了周密的策略，并高效執(zhí)行。在美國(guó)市場(chǎng)，Verona選擇直接商業(yè)化霧化劑型的Ensifentrine。

按照公司的說(shuō)法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫(yī)療服務(wù)提供者（HCPs），特別是那些治療大量COPD患者的醫(yī)生。為此，公司組建了約120名員工的銷(xiāo)售和現(xiàn)場(chǎng)報(bào)銷(xiāo)團(tuán)隊(duì)，這些代表拜訪(fǎng)約14500名HCPs，包括肺科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、初級(jí)保健醫(yī)生、執(zhí)業(yè)護(hù)士和醫(yī)師助理。   

并且重點(diǎn)針對(duì)高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場(chǎng)專(zhuān)家教育項(xiàng)目。銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)還積極參加了重要的全國(guó)和區(qū)域性肺病學(xué)會(huì)議，以支持產(chǎn)品上市。

而在可及性方面，Ensifentrine通過(guò)獨(dú)家認(rèn)證的專(zhuān)業(yè)藥房網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分銷(xiāo)，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動(dòng)Ensifentrine納入治療指南，為其放量進(jìn)一步鋪平道路。

結(jié)合Ensifentrine自身的優(yōu)勢(shì)，如快速起效（給藥后5分鐘見(jiàn)效）、廣泛適用性（無(wú)需生物標(biāo)志物檢測(cè)）、用藥便捷（每日兩次霧化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，凈銷(xiāo)售額達(dá)到7100萬(wàn)美元，環(huán)比增長(zhǎng)95%。

處方量方面，一季度約有2.5萬(wàn)張?zhí)幏奖慌浒l(fā)，新患者啟動(dòng)量環(huán)比增長(zhǎng)超過(guò)25%。更重要的是，約60%的處方是續(xù)方，這表明患者對(duì)Ensifentrine的依從性和滿(mǎn)意度較高。而自上市以來(lái)，已有約5300名醫(yī)生開(kāi)具了Ensifentrine處方，其中超過(guò)425名醫(yī)生為20名以上患者開(kāi)具了處方，這表明醫(yī)生群體的廣泛接受度和積極的處方習(xí)慣。

大單品潛質(zhì)暴露無(wú)疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

/ 03 / 價(jià)值百億美元的啟示

Verona滿(mǎn)足了COPD領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿(mǎn)足需求，商業(yè)化取得了初步的成功。這是建立在扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)、戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型和有效的商業(yè)執(zhí)行之上。

而進(jìn)一步總結(jié)其成功的核心，則是：避開(kāi)內(nèi)卷，定義需求，建立統(tǒng)治。這種在新藍(lán)海市場(chǎng)尋求突圍的經(jīng)歷，對(duì)于國(guó)內(nèi)外一眾biotech的啟示尤為深刻。

除了Ensifentrine，COPD 的新機(jī)制療法還有2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗。

Ensifentrine獲批的適應(yīng)癥是“COPD成人患者的維持治療”，從這一標(biāo)簽來(lái)看，看似是COPD全人群，但根據(jù)其兩項(xiàng)III期患者基線(xiàn)數(shù)據(jù)，針對(duì)的主要是輕中度的COPD人群。

另兩款單抗藥物針對(duì)的則是聯(lián)用ICS的雙聯(lián)或三聯(lián)藥物為背景治療的中重度患者，主要終點(diǎn)是改善中度或重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)。因此，Ensifentrine和這兩款藥物不存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。這也是其上市后能夠迅速放量的關(guān)鍵。

而默克內(nèi)部評(píng)估則揭示更大潛力，美國(guó)約860萬(wàn)接受維持治療的COPD患者中，50%在現(xiàn)有治療下仍有持續(xù)癥狀，Ensifentrine的目標(biāo)人群達(dá)430萬(wàn)。

更誘人的是聯(lián)用前景，與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進(jìn)入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

適應(yīng)癥拓展空間同樣廣闊。非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化和哮喘的臨床試驗(yàn)同步推進(jìn)，干粉吸入劑和氣霧吸入劑兩種新劑型已進(jìn)入二期開(kāi)發(fā)。而默沙東尤其關(guān)注非囊性纖維化擴(kuò)張，以及Ensifentrine與LAMA聯(lián)用用于COPD的維持治療。

而由于同靶點(diǎn)中，要么藥物尚處于臨床早期，要么適應(yīng)癥與之不同，這使得在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，Ensifentrine將獨(dú)占全球市場(chǎng)。

根據(jù)SeekingAlpha的預(yù)測(cè)，Ensifentrine的年峰值銷(xiāo)售額為21~36億美元，考慮到默沙東強(qiáng)大的適應(yīng)癥拓展能力和商業(yè)化能力，Ensifentrine的上限勢(shì)必更高。

Verona的故事告訴了我們，真正的創(chuàng)新從不在紅海掙扎。畢竟，在紅海市場(chǎng)，企業(yè)爭(zhēng)奪的是份額；在新藍(lán)海市場(chǎng)，企業(yè)定義的是規(guī)則。真正的創(chuàng)新不是追趕熱點(diǎn)，而是把“邊緣需求”變?yōu)?ldquo;主流敘事”。

目前，國(guó)內(nèi)遵循這一戰(zhàn)略的biotech并不少見(jiàn)。所以，暴力美學(xué)的故事，相信也會(huì)在未來(lái)經(jīng)常性上演。

       原文標(biāo)題 : 5年50倍，Verona奇跡