在乳腺癌領域，HER2陽性曾像一張“幸運門票”。

拿到門票，意味著患者有機會接受曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TKI藥物拉帕替尼以及T-DM1這類HER2 ADC的治療，生存期顯著優(yōu)于化療時代。

然而，這種幸運背后隱藏著不可忽視的不幸群體，HER2低表達、超低表達患者。由于患者HER2表達不夠高，無數(shù)臨床嘗試均以失敗告終，單抗、TKI先后折戟，第一代ADC也鎩羽而歸。

這類患者長期被排斥于靶向治療大門之外，只能接受化療或內(nèi)分泌等傳統(tǒng)治療，陷入治療效果弱、生存率低迷的困境。

直到 DS-8201橫空出世，HER2低表達乳腺癌終于迎來轉(zhuǎn)機，還一并推開了HER2表達的“三分類”時代。

ADC帶來的變革，正重塑整個乳腺癌治療版圖，還有可能改寫更多癌種的治療規(guī)則。

當然，這也只是開始。AKT抑制劑、PD-1/VEGF多抗甚至多肽偶聯(lián)藥物，以及ADC聯(lián)用機制正在為HER2低表達患者，帶去更多希望。

一場足以席卷整個腫瘤領域、顛覆數(shù)十年認知的革命，早已拉開序幕。

/ 01 / 不可忽視的患者群體

乳腺癌作為女性第一大癌種，死亡率居高不下，其治療策略高度依賴分子分型，而HER2表達是其中的關鍵分型依據(jù)。

過去，乳腺癌只被簡單劃分為“HER2陽性（IHC 3+或IHC2+/ISH+）”與“HER2陰性”兩類，而處于夾層中的“HER2低表達”人群（IHC1+或IHC2+但ISH陰性的群體），卻長期被排除在精準治療體系之外，沒有靶向藥能精準覆蓋他們。

但這是一個比HER2陽性患者，更大的群體，臨床存在極大未滿足的需求。

最新研究顯示，HER2低表達（不包括HER-0）占所有乳腺癌患者的45%-55%。在目前已知最大樣本量研究中（113.6萬名患者），HER2低表達占比高達65.5%，即便在三陰性乳腺癌（TNBC）中也有不低于32%的比例。

相比之下，HER2陽性患者僅占15%-20%。也就是說，HER2低表達人群是陽性患者的3-4倍，卻長期面臨無藥可用的困境。

這導致，這一龐大群體的生存預后普遍不佳，雖然部分患者可通過激素治療（CDK4/6）延緩病程，但療效易受耐藥限制。

真實世界研究顯示，約有21%-40%的HR+/HER-2患者對CDK4/6聯(lián)合化療的治療方案存在原發(fā)性耐藥。

對于一線CDK4/6抑制劑進展后，尤其是PFS＜12個月的快速進展后的患者，治療選擇極少。此外，化療和內(nèi)分泌治療藥物的廣泛應用還需面對安全性挑戰(zhàn)。如哌柏西利和瑞波西利導致較強血液性毒性，阿西貝利引起較嚴重的胃腸道不良反應，以及所有藥物在肝損傷以及腎損傷的不良表現(xiàn)。

對于HR-的HER2低表達患者，基本只能借助化療和免疫治療，臨床結(jié)局明顯劣于HR+人群。

事實上，面對如此龐大且迫切的臨床需求，醫(yī)學界并非沒有嘗試，但大多以失敗告終。

在靶向治療上，起初，研究人員也嘗試HER2靶向治療低表達乳腺癌。

一項2期研究納入了79例HER2低表達患者，帕妥珠單抗治療后ORR僅為2.5%。另一款單抗瑪吉妥昔單抗甚至未觀察到抗腫瘤信號。

TKI同樣折戟。針對拉帕替尼的兩項3期臨床研究EGF100151（卡培他濱±拉帕替尼治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和EGF30001（紫杉類±拉帕替尼治療HER2陰性/未知狀態(tài)轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的聯(lián)合分析顯示，拉帕替尼聯(lián)合化療相比單獨化療在HER2低表達患者中的PFS獲益并無顯著差異（p=0.88）。第一代ADC藥物T-DM1也未能改變HER2低表達乳腺癌的生存結(jié)局。

直到DS-8201的出現(xiàn)，推動HER2低表達乳腺癌進入精準治療時代。

/ 02 / DS-8201的破局

2022年ASCO大會上，DS-8201帶來了一項劃時代的臨床數(shù)據(jù)——對HER2低表達乳腺癌患者有效。

3期DB-04研究顯示，DS-8201組的ORR高達52.6%，PFS為10.1個月，而對照組的傳統(tǒng)化療僅為16.3%和5.4個月。

相較于既往HER2靶向藥物治療幾乎無獲益，ORR普遍<10%，DS-8201實現(xiàn)了突破性療效，首次在臨床實質(zhì)性改善了這一人群的生存預后。

同年，DS-8201正式獲FDA批準，用于治療HER2低表達的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，成為全球首個獲批的用于HER2低表達患者的靶向藥物

更具意義的是，這項研究將HER2從“陽性vs陰性”的二分類擴展為“陽性、低表達、陰性”的三分法，推動乳腺癌精準治療體系的再劃分。

無論是NCCN等全球權威指南更新，還是NMPA的迅速跟進，可以明確的是，DS-8201已經(jīng)成為HER2低表達乳腺癌的標準治療選項。

驚喜還在繼續(xù)。基于DB-06研究，今年1月27日，DS-8201再次獲得FDA批準，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HR+、HER2低或HER2超低乳腺癌的成年患者。

在未接受化療的HER2低或HER2超低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的整體試驗人群中，DS-8201與化療相比，疾病進展或死亡風險降低了36%。該結(jié)果提示，傳統(tǒng)HER2陰性分型下的很大部分患者，已經(jīng)被納入DS-8201治療的射程之內(nèi)。

DS-8201的成功得益于其獨特的分子設計。與傳統(tǒng)ADC如T-DM1相比，DS-8201載藥量（DAR）更高（8:1 vs 3.5:1），使用的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）毒性強、穿膜性強，能實現(xiàn)“旁觀者效應”，對HER2表達不均一或較低的腫瘤細胞仍具有殺傷力。

同時，DS-8201采用腫瘤特異性可裂解連接子，確保毒素在腫瘤微環(huán)境中精準釋放。

這些機制設計，使得DS-8201不斷突破HER2表達的下限門檻，重新界定可治療人群的邊界。

/ 03 / 搶灘新藍海

DS-8201的破局，點燃了HER2低表達靶向治療的研發(fā)熱情，從大型MNC到國內(nèi)生物技術公司，紛紛搶灘這片新藍海。 

而阿斯利康作為領跑者，正構(gòu)建覆蓋不同機制、不同人群的完整解決方案。

在內(nèi)分泌聯(lián)合治療領域，阿斯利康的AKT抑制劑TRUQAP與內(nèi)分泌治療的組合，為CDK4/6耐藥后的HR+/HER2-low患者提供了新路徑。甚至在TNBC中，阿斯利康正推進多種聯(lián)合策略，探索HER2低表達靶向治療的可能。包括Dato-DXd聯(lián)合Imfinzi的免疫+ADC組合，以及小分子靶向藥物與化療的聯(lián)用，試圖打開HER2低表達窗口，突破當前TNBC治療的瓶頸。

而在ADC領域，其研發(fā)的HER3 ADC藥物Patritumab deruxtecan（HER3 DXd），在HR+/HER2-low乳腺癌的2期臨床中展現(xiàn)出突出療效（ORR 53.5%，mPFS 9.4個月），針對的正是HER2低表達組中HER3高表達的亞型。

DS-8201則是加速向治療前線推進，甚至早期輔助治療階段。乳腺癌之外，阿斯利康也在嘗試將DS-8201拓展至更多適應癥。數(shù)據(jù)顯示，在HER2低表達胃癌中，DS-8201的ORR可達30%以上，遠超傳統(tǒng)化療的10%-15%。

HER2低表達領域，中國藥企也快速跟進。比如榮昌生物的RC48，最初其最初獲批用于HER2過表達的胃癌與乳腺癌，近年開始積極延伸至HER2低表達人群。

2024年6月，其用于治療HER2低表達的晚期乳腺癌的新適應癥申報獲CDE受理。該適應癥人群為既往接受過至少一種系統(tǒng)治療，或輔助治療期完成后12個月內(nèi)復發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，正對DS-8201的主要獲益人群。

恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等也已進入HER2 ADC研發(fā)賽道，通過不同ADC設計方向，包括非傳統(tǒng)payload、超高DAR設計、甚至雙抗+ADC融合形式，力求在療效、安全性或適應癥拓展方面實現(xiàn)差異化突圍。

另外，康寧杰瑞的JSKN003已經(jīng)在國內(nèi)啟動HER2低表達乳腺癌3期臨床，是全球首個進入3期臨床的HER2雙抗ADC。

除了HER2和TROP2，更多靶點的ADC也在HER2低表達乳腺癌領域進行探索。靶向Nectin-4的Enfortumab vedotin及靶向LIV-1的ladiratuzumab的在HER2-low治療的早期探索正在積極開展中。

更關鍵的是，HER2低表達腫瘤治療這片廣闊的藍海中，ADC藥物只是其中重要的一環(huán)。

AKT抑制劑、PD-1/VEGF多抗、甚至多肽偶聯(lián)藥物也進入HER2-low人群的探索性研究，布局覆蓋從HR+耐藥到TNBC多個亞型。

聯(lián)合策略也在成為新的戰(zhàn)場，比如HLX22（HER2單抗）聯(lián)合DS-8201增強靶向殺傷（NCT06832202），西達本胺+PD-1+安羅替尼重塑敏感性（NCT06547476），HER3-DXd聯(lián)合奧拉帕利解決耐藥（NCT06298084）…

盡管還有待時間的驗證，但是這讓我們看到，從低表達到超低表達，從單藥到聯(lián)合治療，從乳腺癌到更多瘤種，HER2靶點的“潛力”還在不斷深挖。

換句話說，這場HER2低表達之戰(zhàn)并未結(jié)束，只是ADC引領下一階段精準治療的一個開始。在這個過程中，有一點已經(jīng)明確，人類在抗癌道路上，又踏出了跨越歷史的一步。

       原文標題 : 破局HER2低表達困境，ADC只是開始