固有免疫系統(tǒng)的武器庫(kù)

如果我們把物理屏障作為人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，那么固有免疫系統(tǒng)就是迅速應(yīng)答的第二道防線，而且還參與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活和控制。如果沒有固有免疫系統(tǒng)的迅速反應(yīng)，我們?nèi)梭w面臨細(xì)菌和病毒的入侵就會(huì)面臨很大的麻煩。固有免疫系統(tǒng)的武器包括補(bǔ)體蛋白，專職吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。補(bǔ)體系統(tǒng)是由大約20種不同的蛋白質(zhì)所組成，協(xié)同作戰(zhàn)，攻擊入侵者，傳遞信號(hào)，參與多種免疫過(guò)程。專職吞噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的第二大武器。這些細(xì)胞之所以被稱為“專職”，是因?yàn)樗鼈冎饕�的生存方式就是吞噬作用。巨噬�?xì)胞和中性粒細(xì)胞是最重要的專職吞噬細(xì)胞。除了補(bǔ)體系統(tǒng)和專職吞噬細(xì)胞，固有免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)中還有第三個(gè)重要成員，自然殺傷細(xì)胞，可以識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子輔助免疫應(yīng)答。

補(bǔ)體系統(tǒng)：古老而高效的"多面手"

咱們先來(lái)看第一件武器，補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體系統(tǒng)是由大約20種不同的蛋白質(zhì)所組成，這些蛋白質(zhì)一起合力對(duì)抗入侵者，同時(shí)給其他參與進(jìn)攻的免疫系統(tǒng)成員傳遞信號(hào)。補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)非常古老的免疫系統(tǒng)，甚至進(jìn)化了約7億年的海膽都具有補(bǔ)體系統(tǒng)。對(duì)人類而言，補(bǔ)體蛋白在胎兒發(fā)育的前3個(gè)月就開始合成了，所以這個(gè)重要系統(tǒng)顯然在孩子出生前就已經(jīng)準(zhǔn)備好了。事實(shí)上，補(bǔ)體系統(tǒng)在我們?nèi)梭w中具有非�；�礎(chǔ)性的作用，因此，患補(bǔ)體蛋白缺陷病的新生兒概率非常低，因?yàn)橥ǔ＿�沒等被感染就已經(jīng)存活不了。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)也是連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁。

補(bǔ)體系統(tǒng)激活的方式主要有三條途徑。第一條，叫經(jīng)典途徑，它依賴于抗體。第二條叫旁路途徑，還有第三條凝集素激活途徑。從進(jìn)化角度看，旁路途徑更早出現(xiàn)，但因?yàn)橐蕾囉诳贵w的途徑是最先被發(fā)現(xiàn)的，所以就叫了經(jīng)典途徑。這三種途徑最終都會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。第一條途徑我們后面講到抗體的時(shí)候會(huì)細(xì)聊，現(xiàn)在先看后兩條途徑。

旁路途徑有點(diǎn)像隨機(jī)攻擊，或者說(shuō)自發(fā)式攻擊。補(bǔ)體蛋白主要是由肝合成，在血液和組織中的濃度很高，其中含量最為豐富的是C3蛋白。它很活躍，不停地自己分解，產(chǎn)生一個(gè)叫C3b的片段。這個(gè)C3b就像個(gè)粘性很強(qiáng)的鉤子，能抓住任何帶氨基或羥基的東西，而細(xì)菌表面恰恰布滿了這些。但是，C3b很挑剔，它必須在60微秒內(nèi)找到目標(biāo)并結(jié)合，否則就會(huì)被水解掉。所以，要想讓補(bǔ)體系統(tǒng)繼續(xù)放大反應(yīng)，C3就得在靠近敵人表面的地方裂解，這樣C3b才能牢牢抓住目標(biāo)。

一旦C3b與細(xì)胞表面的一個(gè)入侵分子穩(wěn)定結(jié)合后，另一個(gè)叫做“B因子”的補(bǔ)體蛋白就會(huì)結(jié)合到C3b上，之后一個(gè)叫做“D因子”的補(bǔ)體蛋白也會(huì)參與反應(yīng)，而且還會(huì)切割一部分B因子，最后生成C3bBb的復(fù)合物。這個(gè)C3bBb就像一把高效的鋸條，能把更多的C3蛋白鋸開，產(chǎn)生更多的C3b！這意味著什么？意味著一旦啟動(dòng)，它就能源源不斷地產(chǎn)生C3b，不再需要等待C3自發(fā)裂解了。而且新產(chǎn)生的C3b也會(huì)立刻去結(jié)合細(xì)菌表面。這就是一個(gè)正反饋循環(huán)，就像滾雪球一樣，反應(yīng)迅速放大！

這個(gè)C3bBb也能將另一個(gè)補(bǔ)體蛋白C5鋸開，所生成的C5b進(jìn)而能與其他幾個(gè)補(bǔ)體蛋白，C6，C7，C8和C9一起形成“膜攻擊復(fù)合物MAC”。為了要形成這種結(jié)構(gòu)，首先C5b、C6、C7和C8得形成一個(gè)“主桿”，從而能把這個(gè)復(fù)合物固定在細(xì)菌的細(xì)胞壁上。之后C9蛋白再加入一起制造出一個(gè)通道，即在細(xì)菌表面打開一個(gè)孔。這時(shí)候細(xì)菌里面的物質(zhì)開始泄漏，內(nèi)外壓力失衡，很快就裂解死亡了。

看到這兒，你可能會(huì)感到有些疑惑：既然補(bǔ)體系統(tǒng)像“手榴彈”一樣能隨便引爆，那為什么它們不會(huì)在我們自身的細(xì)胞表面形成MAC呢？答案是，為了來(lái)防止這種情況發(fā)生，我們的細(xì)胞已經(jīng)裝備了許多預(yù)防設(shè)施。實(shí)際上，我們的機(jī)體因?yàn)樘�過(guò)擔(dān)心補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)發(fā)生異常反應(yīng)，以至于不得不利用補(bǔ)體系統(tǒng)自己的一些蛋白質(zhì)來(lái)進(jìn)行調(diào)控。例如，C3b分子也能被血液中的其他蛋白質(zhì)剪切為一個(gè)無(wú)活性的結(jié)構(gòu)，而且人體細(xì)胞表面上的酶也能促進(jìn)這種剪切作用。另外，在人細(xì)胞表面還具有一種被稱為衰變加速因子DAF的蛋白質(zhì)，能與血液中的其他蛋白質(zhì)協(xié)同作用，從而可以加速轉(zhuǎn)化酶C3bBb分子的降解過(guò)程。這些機(jī)制都能抑制這個(gè)正反饋循環(huán)的啟動(dòng)。其他一些細(xì)胞表面蛋白如CD59也能把幾乎已經(jīng)形成、而且正打算對(duì)我們自身細(xì)胞鉆孔的MAC“踢走”�？傊�，我們身體對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)是又愛又怕，必須嚴(yán)格控制它，確保它只對(duì)著敵人下手。

除了建立MAC，補(bǔ)體系統(tǒng)還有兩個(gè)其他功能。當(dāng)C3b黏附到入侵者表面時(shí)，它能被血清蛋白鋸開產(chǎn)生一個(gè)較小片段iC3b，前面的“i”表示無(wú)活性。然而，這個(gè)無(wú)活性的iC3b仍然可以黏附在入侵者表面，以類似于抗體調(diào)理入侵者的方式，為吞噬入侵者做好準(zhǔn)備工作。在吞噬細(xì)胞，比如巨噬細(xì)胞的表面有能結(jié)合iC3b的補(bǔ)體受體。iC3b對(duì)入侵者的調(diào)理有利于吞噬作用，這是一個(gè)十分重要的功能，因?yàn)樵S多入侵者都有非常滑溜的表面，從而讓它們很難被巨噬細(xì)胞捕獲。然而，當(dāng)這些表面光滑的入侵者被補(bǔ)體片段包裹后，吞噬細(xì)胞就能更好地進(jìn)行捕捉工作。因此補(bǔ)體的第二個(gè)功能就是修飾入侵者表面，就這一點(diǎn)而言，補(bǔ)體的作用就像是患者體內(nèi)正在執(zhí)行調(diào)理作用的抗體。

補(bǔ)體系統(tǒng)還有第二個(gè)輔助功能：補(bǔ)體蛋白的片段能充當(dāng)化學(xué)趨化劑，也就是能把免疫系統(tǒng)的其他成員吸引到戰(zhàn)場(chǎng)的化學(xué)物質(zhì)。例如C3和C5裂解時(shí)除了生成C3b和C5b外，還會(huì)分別產(chǎn)生C3a和C5a裂解片段。這兩個(gè)片段并不與入侵者的表面結(jié)合，而是以自由態(tài)存在于組織中，用于吸引巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞并激活這些細(xì)胞，從而使它們成為更有潛力的殺傷細(xì)胞。有趣的是，像C3a和C5a這類型的片段都被稱為過(guò)敏毒素，因?yàn)樗鼈兡芤�發(fā)過(guò)敏性休克。

因此，補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)多功能系統(tǒng)，它不僅能通過(guò)形成MAC來(lái)消滅入侵者；通過(guò)激活吞噬細(xì)胞上的補(bǔ)體受體而加強(qiáng)其自身的功能；而且還能向其他細(xì)胞發(fā)出信號(hào)從而使抗擊入侵者的戰(zhàn)斗得以繼續(xù)。最重要的是，它能非常迅速地完成所有這些功能。

專職吞噬細(xì)胞:固有免疫的"清道夫"與"殺手"

專職吞噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的第二大武器。這些細(xì)胞之所以被稱為“專職”，是因?yàn)樗鼈冎饕�的生存方式就是吞噬作用。巨噬�?xì)胞和中性粒細(xì)胞是最重要的專職吞噬細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞一般在皮膚下面發(fā)揮保護(hù)作用，防止入侵者穿過(guò)皮膚屏障進(jìn)入組織。同時(shí)它們也存在于肺臟中發(fā)揮抵御呼吸進(jìn)來(lái)的微生物的作用。還有一些巨噬細(xì)胞存在于腸道周圍的組織中，它們?cè)谀抢锵麥邕M(jìn)入腸道周圍組織中的微生物入侵者。巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的哨兵，一般就在身體與外界接觸的表面下進(jìn)行巡邏，這些區(qū)域都是微生物感染的首要目標(biāo)。

巨噬細(xì)胞有3種存在狀態(tài)。在大多數(shù)時(shí)間，巨噬細(xì)胞只是在組織中閑逛，而且增殖也比較緩慢。這個(gè)階段被稱為靜息階段，在此期間巨噬細(xì)胞主要做一些清潔工作，緩慢吞噬著周圍所有可能的東西，保持我們組織中沒有垃圾。一個(gè)成年人每秒鐘就會(huì)死亡大約一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，所以巨噬細(xì)胞得把這一大堆死細(xì)胞廢渣收拾干凈。細(xì)胞在死亡過(guò)程中會(huì)釋放出“來(lái)找我”的信號(hào)吸引巨噬細(xì)胞，而且還會(huì)把它們吸引到死亡細(xì)胞表面足夠近的地方來(lái)識(shí)別“吃掉我”的信號(hào)。當(dāng)巨噬細(xì)胞在靜息狀態(tài)時(shí)，它們的表面只表達(dá)很少量的MHC II類分子，所以此時(shí)它們不善于把抗原提呈給輔助T細(xì)胞，這具有重要意義。

然而每過(guò)一段時(shí)間，一些靜息的巨噬細(xì)胞偶爾也會(huì)收到警報(bào)信號(hào)，說(shuō)明防御屏障被入侵者突破并已經(jīng)攻入該區(qū)域。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞就會(huì)被激活，免疫學(xué)家稱為“致敏”。在這種狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞的吞噬功能會(huì)加強(qiáng)，MHC II類分子的表達(dá)也會(huì)被上調(diào)。這樣，被激活的巨噬細(xì)胞能發(fā)揮抗原遞呈細(xì)胞的作用，在它們把入侵者吞噬后，能通過(guò)MHC II類分子把入侵者蛋白的片段展示給輔助T細(xì)胞。

在致敏狀態(tài)，巨噬細(xì)胞是很好的抗原提呈者和殺手。然而，如果它們從入侵者那接收到更直接的信號(hào)，還可以進(jìn)入一個(gè)更高的戰(zhàn)備狀態(tài) “超活化”。例如脂多糖分子就可以傳遞這種信號(hào)。當(dāng)巨噬細(xì)胞表面的受體與脂多糖結(jié)合時(shí)，巨噬細(xì)胞就確信有入侵者。一旦意識(shí)到這點(diǎn)，巨噬細(xì)胞就會(huì)停止增殖，并集中注意力去殺滅入侵者。在這個(gè)超活化狀態(tài)，巨噬細(xì)胞體積會(huì)變大，吞噬效率也會(huì)相應(yīng)的增強(qiáng)。被超活化的巨噬細(xì)胞還可以產(chǎn)生和分泌另一種細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子。這種細(xì)胞因子能殺死腫瘤細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞，也能輔助激活其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞。在超活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，溶酶體數(shù)量增加，因此可以更有效地殺死被吞噬進(jìn)來(lái)的入侵者。另外，超活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)也會(huì)增加活性氧分子，如過(guò)氧化氫的產(chǎn)生。所以巨噬細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞。根據(jù)激活階段不同，它既可以作為清潔工、遞呈細(xì)胞，又可以作為兇狠的殺手。

巨噬細(xì)胞通常只能處理小規(guī)模的攻擊。如果入侵者的數(shù)量非常龐大，巨噬細(xì)胞的防衛(wèi)也可能被攻破。在這種情況下，巨噬細(xì)胞會(huì)請(qǐng)求支援。最常來(lái)支援巨噬細(xì)胞戰(zhàn)斗的是另外一種被稱作中性粒細(xì)胞的白細(xì)胞。事實(shí)上，盡管巨噬細(xì)胞的功能之多是無(wú)與倫比的，然而在專職吞噬細(xì)胞中最重要的也許是中性粒細(xì)胞。

跟長(zhǎng)壽的巨噬細(xì)胞不同，中性粒細(xì)胞壽命很短，平均只有5天左右，而且是通過(guò)凋亡自殺的方式結(jié)束生命的。不同于巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞并非抗原遞呈細(xì)胞。它們只是專職殺手，當(dāng)它們一旦離開血液時(shí)就被激活了。中性粒細(xì)胞在收到召喚后只要半小時(shí)就能離開血液并被激活。在此階段，中性粒細(xì)胞具有超強(qiáng)的吞噬能力。中性粒細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生戰(zhàn)斗因子，如腫瘤壞死因子，這些細(xì)胞因子會(huì)警示其他的免疫細(xì)胞。更重要的是，激活的中性粒細(xì)胞還釋放破壞性化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)是之前就產(chǎn)生并儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞中的。而且這些化學(xué)物質(zhì)可以把我們的組織變成“毒湯”從而殺死入侵的微生物。事實(shí)上，中性粒細(xì)胞是唯一有“資格”可以把細(xì)胞和結(jié)締組織能液化的免疫細(xì)胞。

那為什么大自然讓巨噬細(xì)胞存活很長(zhǎng)時(shí)間，而只讓中性粒細(xì)胞存活幾天呢？這不是一種浪費(fèi)嗎？為什么不讓中性粒細(xì)胞也像巨噬細(xì)胞一樣長(zhǎng)壽呢？其實(shí)如果真那樣的話就太危險(xiǎn)了。中性粒細(xì)胞從血液出來(lái)就已經(jīng)準(zhǔn)備好了殺敵，這對(duì)正常組織非常危險(xiǎn)。所以為了降低危險(xiǎn)系數(shù)，中性粒細(xì)胞的壽命就不能太長(zhǎng)。如果戰(zhàn)斗中需要更多的中性粒細(xì)胞，還可以從血液中抽調(diào)，因?yàn)檫@里儲(chǔ)存著大量的中性粒細(xì)胞。相反，因?yàn)榫奘杉?xì)胞作為哨兵要監(jiān)視入侵者而且還得發(fā)放攻擊信號(hào)，所以它們的壽命就得長(zhǎng)一點(diǎn)。

自然殺傷細(xì)胞：“智能殺手”

除了補(bǔ)體系統(tǒng)和專職吞噬細(xì)胞，固有免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)中還有第三個(gè)重要成員，自然殺傷細(xì)胞，NK細(xì)胞。NK細(xì)胞和其他血液細(xì)胞一樣都是由造血干細(xì)胞分化而來(lái)。NK細(xì)胞與B細(xì)胞一樣是在骨髓中成熟，但NK細(xì)胞的存活時(shí)間很短，其半衰期大約只有一個(gè)星期。

NK細(xì)胞不如巨噬細(xì)胞重要，它們平時(shí)在組織中閑逛等待著入侵者。實(shí)際上，在沒有受攻擊的組織中只發(fā)現(xiàn)少量的NK細(xì)胞。與中性粒細(xì)胞相同，NK細(xì)胞隨叫隨到。當(dāng)NK細(xì)胞到達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)，它們?cè)诘钟�感染過(guò)程中扮演著兩個(gè)重要角色。首先，當(dāng)NK細(xì)胞接收到來(lái)自其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞的攻擊信號(hào)時(shí)，它們會(huì)釋放幫助防御的細(xì)胞因子。

除了作為細(xì)胞因子工廠，NK細(xì)胞可以摧毀腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、細(xì)菌、寄生蟲和真菌。NK細(xì)胞通過(guò)強(qiáng)迫這些細(xì)胞自殺而殺死這些感染源。NK細(xì)胞會(huì)利用穿孔蛋白把“自殺”酶，如顆粒酶B轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞內(nèi)部。還有一種情況，NK細(xì)胞通過(guò)其表面的一種被稱為Fas配體的蛋白與靶細(xì)胞表面一種被稱為Fas的受體相互作用，從而給靶細(xì)胞傳遞自殺信號(hào)。

NK細(xì)胞辨別靶細(xì)胞的方法與細(xì)胞毒性T細(xì)胞明顯不同，NK細(xì)胞沒有TCR，但是在它們表面有其他類型的受體：如可以激活NK細(xì)胞殺傷作用的活化受體和抑制其殺傷作用的抑制受體。“不殺傷”信號(hào)是通過(guò)一種受體傳遞的，這種受體能識(shí)別出潛伏在靶細(xì)胞表面的MHC1類分子。我們身體里，大多數(shù)健康細(xì)胞表面都有大量MHC1類分子。所以，這些分子的出現(xiàn)意味著這個(gè)細(xì)胞可以正常工作。相反，“殺傷”信號(hào)的出現(xiàn)涉及NK細(xì)胞表面的活化受體與靶細(xì)胞表面糖和蛋白分子之間的相互作用。這些特異的表面分子作為標(biāo)記，暗示著被標(biāo)記的靶細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了變化，通常是被病毒侵染或者已經(jīng)開始癌變。這些“殺傷”信號(hào)與“不殺傷”信號(hào)之間的平衡決定了NK細(xì)胞是否摧毀這個(gè)靶細(xì)胞。

固有免疫系統(tǒng)：協(xié)同作戰(zhàn)

總結(jié)一下，固有免疫系統(tǒng)之所以能有效運(yùn)轉(zhuǎn)，靠的就是團(tuán)隊(duì)合作。如中性粒細(xì)胞可以接受血液中“隨叫隨到”的召喚。那么誰(shuí)來(lái)召喚呢？答案是哨兵細(xì)胞，巨噬細(xì)胞。因此我們有一種防御策略，就是當(dāng)“清潔工”需要幫助時(shí)就會(huì)對(duì)“專職殺手”發(fā)出警報(bào)。事實(shí)上，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的合作對(duì)于防御微生物的感染是必需的。如果沒有巨噬細(xì)胞把中性粒細(xì)胞召集到受攻擊部位，它們就只會(huì)在血液中到處閑逛。反過(guò)來(lái)，如果沒有中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在處理大規(guī)模的感染過(guò)程中也會(huì)處境艱難。

還有NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間也有互動(dòng)。NK細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ能致敏巨噬細(xì)胞，讓它們更興奮；而超活化的巨噬細(xì)胞反過(guò)來(lái)又能分泌腫瘤壞死因子和白介素十二，進(jìn)一步刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生更多干擾素γ，甚至讓NK細(xì)胞自己增殖。補(bǔ)體系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞也是好搭檔。補(bǔ)體產(chǎn)生的C3b不僅能標(biāo)記敵人方便吞噬，還能直接激活巨噬細(xì)胞。而且，戰(zhàn)斗激烈時(shí)，補(bǔ)體消耗了，激活的巨噬細(xì)胞還能自己生產(chǎn)補(bǔ)體蛋白來(lái)補(bǔ)充。這種你中有我，我中有你的協(xié)作模式，讓固有免疫系統(tǒng)能夠快速、有力地應(yīng)對(duì)各種威脅。

參考書目：《How the immune system works》

       原文標(biāo)題 : 《How the immune system works》：固有免疫系統(tǒng)