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引言

滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2），也稱(chēng)為腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2），已成為癌癥研究的重要靶點(diǎn)。TROP2是一種跨膜糖蛋白，在細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期控制和增殖中起著至關(guān)重要的作用。TROP2在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，并且發(fā)現(xiàn)它與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其表達(dá)升高通常與不良臨床結(jié)果相關(guān)。

由于其在腫瘤進(jìn)展中的重要表達(dá)和關(guān)鍵作用，針對(duì)TROP2的治療策略，特別是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的療效。例如，SG，一種靶向TROP2的ADC，選擇性地將小分子毒素SN-38遞送至表達(dá)TROP 2的癌細(xì)胞，從而殺死腫瘤細(xì)胞。SG已在美國(guó)和其他幾個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，用于治療激素受體陽(yáng)性、HER2陰性（HR+HER2-）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥。

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一、TROP-2的結(jié)構(gòu)

TROP2由位于染色體1p32上的TACSTD2基因編碼，它是TACSTD蛋白家族的成員，與EpCAM（TROP1）具有顯著同源性。TROP2增強(qiáng)了EpCAM信號(hào)通路，并且在物種間高度保守。它的結(jié)構(gòu)由323個(gè)氨基酸組成，包括細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。

胞外結(jié)構(gòu)域由氨基酸序列中的27-274位氨基酸組成。該區(qū)域含有4個(gè)潛在的N-連接糖基化位點(diǎn)，分別位于33、120、168和208號(hào)氨基酸上，這些糖基化修飾可能對(duì)蛋白的穩(wěn)定性、折疊和細(xì)胞間相互作用具有重要作用。作為細(xì)胞表面的識(shí)別位點(diǎn)，可能參與細(xì)胞間的相互作用以及與細(xì)胞外配體的結(jié)合。

跨膜結(jié)構(gòu)域由275-297位氨基酸組成，是一段疏水性的氨基酸序列，形成一個(gè)單向跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，將TROP2蛋白固定在細(xì)胞膜上。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由298-323位氨基酸組成，其具有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）結(jié)合序列，還包含保守的酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)，其中303位絲氨酸殘基在蛋白激酶C（PKC）的作用下可被磷酸化，對(duì)TROP2依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。

目前并無(wú)研究明確表明TROP2在細(xì)胞區(qū)域有明確的配體，但其與一些細(xì)胞外蛋白相互作用，間接影響細(xì)胞功能或信號(hào)傳導(dǎo)，如CLAUDIN家族蛋白，IGF-1R，纖連蛋白等。

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二、TROP-2的表達(dá)

TROP2蛋白在健康人體組織中的表達(dá)相對(duì)較低，但它存在于皮膚、角膜、唾液腺、呼吸道和肺部的各種上皮細(xì)胞中。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，TROP2在泌尿系統(tǒng)的形成中起著至關(guān)重要的作用，特別是在輸尿管芽的分化中。其表達(dá)對(duì)分枝形態(tài)發(fā)生至關(guān)重要。此外，TROP2在干細(xì)胞功能中起著重要作用，通過(guò)激活ERK1/2-MAPK信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)惡性轉(zhuǎn)化。它還參與鈣信號(hào)通路、β1-RACK1-FAK-Src通路、PI3K/AKT通路和膜內(nèi)蛋白水解，從而調(diào)節(jié)干細(xì)胞的行為。

Trop-2在各種人類(lèi)上皮細(xì)胞癌癥中高度表達(dá)，包括乳腺癌（80%，三陰性乳腺癌中88%）、肺癌（64-75%，腺癌64%，鱗癌75%，高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤18%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（71%）、卵巢癌（58.6%）、宮頸癌（88.7%）、子宮內(nèi)膜癌（71.8%）、結(jié)直腸癌（68%）、胃癌（56%）、胰腺癌（55%），甲狀腺癌（82.5%），口腔鱗狀細(xì)胞癌（58%）等。正常組織和腫瘤組織之間表達(dá)模式的這種差異使TROP2成為理想的治療靶點(diǎn)。

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三、TROP-2在腫瘤中的作用

TROP2在癌癥發(fā)展中具有多方面作用，包括細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成以及與腫瘤微環(huán)境（TME）的相互作用。

細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控

TROP2在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡中起著重要作用。它通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，特別是通過(guò)激活ERK1/2，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。在各種類(lèi)型的癌癥中，TROP2的過(guò)表達(dá)與細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)增加有關(guān)，這兩種蛋白驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)展并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

此外，TROP2通過(guò)調(diào)節(jié)鈣信號(hào)通路和減少細(xì)胞粘附來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。例如，在子宮頸癌細(xì)胞中，TROP2可通過(guò)激活ERK信號(hào)通路增加細(xì)胞周期蛋白D1和E的表達(dá)，增強(qiáng)CDK2和CDK4的活性，并降低CDK抑制劑p27的表達(dá)。這表明TROP2可以加速細(xì)胞周期進(jìn)程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。相反，在某些癌癥中，如肺腺癌，TROP2的低表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，這表明TROP2的功能可能是組織特異性的。這意味著TROP2的作用機(jī)制因不同類(lèi)型的腫瘤而異，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些差異背后的分子機(jī)制。

促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移

TROP2過(guò)表達(dá)與各種腫瘤的侵襲行為、高轉(zhuǎn)移潛力和預(yù)后不良密切相關(guān)。在各種類(lèi)型的癌癥中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，TROP2過(guò)度表達(dá)與腫瘤的侵襲行為、轉(zhuǎn)移潛能和不良預(yù)后密切相關(guān)。TROP2表達(dá)增加可能激活整合素β1/RACK1/FAK/Src信號(hào)軸，減少腫瘤細(xì)胞的粘附，削弱其與周?chē)�基質(zhì)的相互作用，促進(jìn)TME細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲、轉(zhuǎn)移和重塑。此外，TROP2還可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。其細(xì)胞質(zhì)尾部含有磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的同源結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)鈣信號(hào)傳導(dǎo)。在結(jié)直腸癌中，TROP2的磷酸化對(duì)細(xì)胞遷移至關(guān)重要，阻斷這種修飾可減少細(xì)胞遷移。

促進(jìn)血管生成的作用

TROP2不僅直接影響腫瘤細(xì)胞的行為，而且通過(guò)調(diào)節(jié)TME中的多種因素促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展。例如，TROP2可以激活ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。在肝門(mén)膽管癌中，TROP2的沉默顯著降低了腫瘤細(xì)胞增殖、集落形成和自我更新能力，并抑制了腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。此外，TROP2還可以通過(guò)影響TME中的血管生成因子來(lái)促進(jìn)新血管的形成，為腫瘤提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，TROP2通過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管生成。這表明TROP2可能通過(guò)各種機(jī)制影響TME中的血管生成，包括直接和間接作用。

重塑腫瘤微環(huán)境

TROP2通過(guò)直接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞行為并通過(guò)各種分子和細(xì)胞相互作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生，在TME中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，影響免疫細(xì)胞的募集和激活，從而為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供更有利的微環(huán)境。此外，TROP2的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)。從免疫編輯的角度來(lái)看，TROP2的表達(dá)水平與TME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的程度密切相關(guān)。高水平的TROP2表達(dá)通常與較低的T細(xì)胞炎癥評(píng)分相關(guān)，表明TROP2可能在TME中發(fā)揮雙重作用：一方面促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲，另一方面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以促進(jìn)腫瘤存活和擴(kuò)散。

TME中的TROP2不是孤立的，而是與幾種分子和細(xì)胞類(lèi)型相互作用。例如，TROP2的表達(dá)與關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因（如TP53、KRAS等）的變化和免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)模式密切相關(guān)。這些相互作用揭示了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其中TROP2不僅是一個(gè)靜態(tài)標(biāo)記，也是一個(gè)動(dòng)態(tài)效應(yīng)器，調(diào)節(jié)TME的幾個(gè)方面。

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四、靶向TROP-2 ADC的研究進(jìn)展

以TROP2為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)目前主要集中在乳腺癌和肺癌，藥物的開(kāi)發(fā)形式以ADC藥物為主。目前已經(jīng)上市的TROP2 ADC藥物有2個(gè)。Sacituzumab govitecan-hziy是美國(guó) Immunomedics 公司開(kāi)發(fā)，于2020年美國(guó)上市，后被吉利德收購(gòu)，用于治療既往接受過(guò) 2 種及以上系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，以及既往接受過(guò)含鉑化療和 PD-1/PD- L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，2023年，F(xiàn)DA增批了其用于HR+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。蘆康沙妥珠單抗是由科倫博泰開(kāi)發(fā)，2024年11月國(guó)內(nèi)上市，用于用于治療既往至少接受過(guò) 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，2025年3月，NMPA批準(zhǔn)其用于EGFR TKI抑制劑和鉑類(lèi)藥物治療后的進(jìn)展的 EGFR 基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。另有Dato-DXd（DS-1062）（第一三共），SHR-A1921（恒瑞醫(yī)藥）等多個(gè)TROP2 ADC藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)中。

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結(jié)語(yǔ)

TROP-2是一種在正常組織中低表達(dá)、但在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)的跨膜糖蛋白。其過(guò)表達(dá)通過(guò)激活ERK/MAPK、PI3K/AKT等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥性，并與不良預(yù)后顯著相關(guān)。這種“腫瘤特異性”表達(dá)模式使TROP-2成為ADC的理想靶點(diǎn)。TROP-2 ADC代表了腫瘤靶向治療的重大突破，尤其在難治性乳腺癌和肺癌中展現(xiàn)出變革性療效。隨著SG、Dato-DXd及SKB264等藥物臨床數(shù)據(jù)的積累，ADC的設(shè)計(jì)理念從“毒素遞送”向“微環(huán)境調(diào)控+免疫激活”多維演進(jìn)。未來(lái)通過(guò)生物標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選獲益人群、優(yōu)化聯(lián)合策略及藥物結(jié)構(gòu)，最終將實(shí)現(xiàn)“高效低毒”的個(gè)體化治療，重塑實(shí)體瘤治療格局。

參考資料：

1.Evolution of TROP2: Biological insights and clinical applications. Eur J Med Chem.2025 Oct 15:296:117863.

       原文標(biāo)題 : 帶你了解藥物靶點(diǎn)：TROP-2