DS-8201的爆火，推動(dòng)了ADC領(lǐng)域的高速發(fā)展。如今，這一賽道將迎來(lái)新突破——雙抗ADC的時(shí)代，正加速到來(lái)。

11月21日，據(jù)CDE官網(wǎng)，百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1提交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為鼻咽癌治療。

BL-B01D1是全球首個(gè)提交上市申請(qǐng)的雙抗ADC藥物，預(yù)計(jì)也將成為首個(gè)獲批的雙抗ADC藥物，標(biāo)志著雙抗ADC時(shí)代正式拉開(kāi)序幕。

這一領(lǐng)域注定會(huì)成為行業(yè)焦點(diǎn)。因?yàn)槿�球藥企都在大力押注雙抗ADC；國(guó)內(nèi)方面，不僅是百利天恒，映恩生物、信達(dá)生物、納安生物等企業(yè)，也均在雙抗ADC領(lǐng)域積極布局，將其視為角逐未來(lái)的重要戰(zhàn)略。

雙抗ADC這一新時(shí)代，注定會(huì)持續(xù)精彩。

/ 01 /改變治療格局

雙抗ADC并非簡(jiǎn)單的“1+1”組合，卻能深刻改變腫瘤治療格局。

雙抗ADC主要分為兩類，第一類是針對(duì)兩個(gè)不同靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)ADC藥物。

以EGFR與HER3靶點(diǎn)組合為例，這類ADC藥物可同時(shí)靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR和HER3靶點(diǎn)，百利天恒的BL-B01D1便是如此。

雙靶點(diǎn)ADC通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶抗原，一方面能同步阻斷兩條腫瘤增殖信號(hào)通路，顯著提升對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別能力；另一方面可增強(qiáng)抗體內(nèi)化效率，使更多藥物載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。

第二類是雙表位ADC藥物，即針對(duì)同一靶點(diǎn)的不同表位設(shè)計(jì)。這類藥物可通過(guò)雙表位結(jié)合模式，同時(shí)與靶點(diǎn)上內(nèi)化效率較差和內(nèi)化效率較好的表位結(jié)合。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其核心邏輯是借助“高效內(nèi)化表位帶動(dòng)低效內(nèi)化表位”的協(xié)同作用，提升藥物整體的內(nèi)化效率，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤活性。

雙抗ADC的優(yōu)勢(shì)不止于此。理論上，或許能有效克服腫瘤對(duì)單靶點(diǎn)藥物的耐藥性問(wèn)題。

以HER2耐藥患者為例，不少晚期乳腺癌患者在接受一線HER2單抗治療后，會(huì)逐漸出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。HER2單抗耐藥的原因之一，是腫瘤細(xì)胞表面HER2受體出現(xiàn)缺失或表達(dá)水平下降，導(dǎo)致單抗無(wú)法有效結(jié)合。

而雙表位ADC能同時(shí)與HER2靶點(diǎn)的兩種不同表位結(jié)合——這意味著，即便其中一種表位出現(xiàn)缺失或表達(dá)降低，雙表位ADC仍可通過(guò)與另一種表位的結(jié)合進(jìn)入癌細(xì)胞，從而克服因單靶點(diǎn)表位表達(dá)異常導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。

正是憑借這些顯著優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多藥企開(kāi)始涌入雙抗ADC領(lǐng)域。若BL-B01D1后續(xù)正式獲批，也將標(biāo)志著雙抗ADC時(shí)代的正式開(kāi)啟。

/ 02 /效果與安全性的平衡之道

熱鬧背后，雙抗ADC的前行之路注定不是坦途。

創(chuàng)新藥研發(fā)不是簡(jiǎn)單的算術(shù)題，背后涉及復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，“大力出奇跡”的戲碼在創(chuàng)新藥領(lǐng)域并不總是成立。

例如，雙抗ADC最早的先驅(qū)之一Zymeworks，其管線中的ZW49就遭遇了療效挑戰(zhàn)。ZW49是一款可同時(shí)結(jié)合HER2不同表位的HER2雙抗ADC。

在安全性上，ZW49并未出現(xiàn)太嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）為1級(jí)或2級(jí)。但遺憾的是，ZW49雖穩(wěn)住了安全性的“船帆”，卻沒(méi)能握住有效性的“船帆”。

早在2023年財(cái)報(bào)中，Zymeworks就透露，由于臨床情況仍在不斷變化，在進(jìn)一步明確研究方向前，HER2雙抗ADC藥物ZW49計(jì)劃中的II期研究不再優(yōu)先啟動(dòng)。

而在2024年Q2財(cái)報(bào)中，公司選擇徹底放棄該項(xiàng)目。原因是，在對(duì)公司新興的全資管線進(jìn)行戰(zhàn)略評(píng)估后，決定正式終止ZW49的臨床開(kāi)發(fā)。

除了療效，另一大挑戰(zhàn)在于毒性控制。HER2雙表位ADC藥物MEDI4276便是典型案例：盡管它在T-DM1獲得性耐藥的HER2陽(yáng)性腫瘤模型、HER2低表達(dá)細(xì)胞系中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，同時(shí)對(duì)曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也顯示出良好效果。

但在療效增強(qiáng)的同時(shí)，MEDI4276的毒性問(wèn)題難以回避：一方面，因高比例肝損傷及相關(guān)不良事件導(dǎo)致治療中斷的情況較多；另一方面，其耐受劑量有限，安全窗口極低。

可以說(shuō)，雙抗ADC的有效性與安全性平衡如同一個(gè)精密的天平——在追求更好療效的同時(shí)，可能伴隨嚴(yán)重副作用，導(dǎo)致藥物治療窗口過(guò)窄；可若過(guò)于側(cè)重安全性，又可能會(huì)犧牲療效。如何讓二者維持微妙平衡，是研發(fā)過(guò)程中頗具難度的挑戰(zhàn)。

/ 03 /明確的方向和曲折的道路

療效和安全性之間的平衡，絕非雙抗ADC所面臨的唯一問(wèn)題。在雙抗ADC研發(fā)過(guò)程中，還有著許多阻礙。

比如，缺乏足夠的“骨架” “用于快速構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)的雙抗ADC分子。畢竟，可用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子少，靶點(diǎn)非常集中，僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數(shù)靶點(diǎn)。

再比如，從生產(chǎn)過(guò)程來(lái)看，雙抗生產(chǎn)由于錯(cuò)配導(dǎo)致效率低下，生產(chǎn)難度本就不小，如今再加上復(fù)雜的ADC，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)過(guò)程的難度和挑戰(zhàn)。

可以預(yù)想，雙抗ADC的發(fā)展之路，不會(huì)走得太容易。不過(guò)，話又說(shuō)回來(lái)，雙抗ADC研發(fā)路上唯一需要解決的，無(wú)非就是創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)個(gè)具體問(wèn)題。

回顧雙抗和ADC的研發(fā)之路，無(wú)一不是經(jīng)過(guò)幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向。如今，雙抗ADC才剛剛起步，經(jīng)歷一些挫折也很正常。

總歸來(lái)說(shuō)，雙抗ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來(lái)一定會(huì)是光明的。

       原文標(biāo)題 : 雙抗ADC時(shí)代要來(lái)了