二、人工智能進行疾病診斷，競爭還是合作？

在整個大的醫(yī)療領域，疾病診斷，尤其是醫(yī)學影像（X射線、超聲、MRI 、CT和PET等）是人工智能比較得到認可的方向。

2017年，Arterys公司的影像平臺Cardio AI成為FDA批準的首例人工智能輔助診斷工具，用于幫助醫(yī)生分析心臟核磁共振圖像，可自動化描繪圖像中的心室輪廓線，并計算心室功能相關參數(shù)；隨后其Lung AI和Liver AI也陸續(xù)獲得FDA的批準，用于輔助醫(yī)生分析肺結節(jié)和肝臟損傷。今年2月份，Viz．AI公司的ContaCT也獲得FDA批準用于分析大腦CT的掃描圖像，用以發(fā)現(xiàn)與中風相關的信號（如可疑的大血管堵塞），及時通知醫(yī)生。

令人振奮的是，近日，F(xiàn)DA批準IDx公司的IDx－DR可獨立用于初步篩查糖尿病視網(wǎng)膜病變，判斷是否需要醫(yī)生的進一步評估和診斷。

除了工業(yè)界的進展，學術界高水平雜志上人工智能影像相關的工作也屢見不鮮，2016年的JAMA和2018年的Cell都有人工智能在診斷眼科疾病如年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫的研究報道。簡而言之，人工智能對疾病影像的識別有著較高的靈敏度和特異性，速度快和重現(xiàn)性也是人工智能的優(yōu)勢所在，醫(yī)生群體都開始擔心會不會被人工智能搶走工作。

人工智能在醫(yī)學影像診斷方面的優(yōu)異表現(xiàn)，其實一點也不意外，本來這一輪的人工智能浪潮的催化劑就是斯坦福大學教授、谷歌云首席科學家李飛飛的ImageNet。源于某些疾病的影像診斷有較為明晰的標識，以及足夠的訓練集，人工智能在影像數(shù)據(jù)集上能達到與醫(yī)生不相上下的正確率。

但現(xiàn)實環(huán)境會比文獻或諸多人機PK大賽中嚴格控制的條件要復雜，雖然人工智能通過引入Dropout和DropConnect等算法來減少過度擬合，但數(shù)據(jù)多樣性不足仍會導致人工智能存在偏向性，泛化能力不足，對罕見疾病更是束手無策。

其次，當前的人工智能只能從事指定類型的智能行為，有諸多的適用條件和范圍，譬如IDx－DR除了仍然需要專業(yè)人員操作眼底照像機獲得高質量圖像，而且需要在使用之前排除多種不適用狀況，如持續(xù)性視力喪失、視力模糊、增殖性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等癥狀。

再次，遇到某些模棱兩可的疾病影像，就常常需要醫(yī)生在讀片時問診病人及結合病人之前的病歷報告來綜合判斷，這類需要根據(jù)醫(yī)學常識進行邏輯推理判斷的任務對人工智能而言似乎并不容易。在威諾格拉德模式挑戰(zhàn)（一種代詞消歧的自然語言問題，用于區(qū)分人工智能是基于常識來理解對話還是基于統(tǒng)計數(shù)據(jù)的猜測）中，人工智能潰不成軍。

最后，所有的人工智能工作只有遵循臨床指南，才可能被醫(yī)生群體所認可，譬如最像醫(yī)生的IDx－DR擅長視網(wǎng)膜成像的圖像解讀，在2017年美國糖尿病協(xié)會對篩查糖尿病視網(wǎng)膜病變的立場聲明中，視網(wǎng)膜成像屬于證據(jù)分級系統(tǒng)的E級證據(jù)，而且FDA也明確表示病人在40和60歲以及有任何視覺問題時，仍然需要全套的眼科檢查，更何況人工智能通過多層神經網(wǎng)絡的黑匣子給出的結果并不令人放心。

同時醫(yī)學在不斷進步，臨床指南也會修改，有可能導致之前訓練集的標識需要重新來過。數(shù)據(jù)標識工作可謂是勞動密集型工種，諸多類似富士康的雇傭大量人員，只是這些數(shù)據(jù)標識工廠并沒有出現(xiàn)在光鮮的新聞上。醫(yī)藥類數(shù)據(jù)標識由于其專業(yè)性強，對標識人員的水平要求更高。

人工智能醫(yī)學影像肯定是未來的方向，有望廣泛進入各大醫(yī)院作為醫(yī)生的助手在多種疾病的診斷上提供真正有實用價值的參考性意見。只是目前的人工智能離媒體宣揚的“替代醫(yī)生”還有很長的路途。

其實如果著力于人眼不可及的領域，也許是另一條可行之路，譬如把疾病診斷簡化到分子水平。如果人工智能選擇彌補人類缺乏的能力，而不是去和人類競爭，那被接受的概率和速度要大得多、快得多。

我們知道，腫瘤的異質性很強，即使是看起來很相似的腫瘤形態(tài)，也可能有著不同的基因變異，此時病理學常無能為力。而且腫瘤的異質性也是導致新藥研發(fā)缺乏針對性而失敗的重要原因。

近期，Nature雜志發(fā)表了一篇文章，一百多位科學家聯(lián)合開發(fā)了一套基于中樞神經系統(tǒng)腫瘤DNA甲基化來進行疾病診斷和分類的人工智能，它與標準的診斷方法有可比性，而且更重要的是，因為完全基于不同的角度，這套人工智能還可以發(fā)現(xiàn)目前醫(yī)學指南中未分類的腫瘤類型，為腫瘤的精準治療和新藥開發(fā)提供重要信息。

三、人工智能能否顛覆新藥研發(fā)？

與醫(yī)學影像診斷相比，新藥研發(fā)最大的特點在于大家時刻處于沒有頭緒的狀態(tài)。如果有藥物研發(fā)相關的新技術出現(xiàn)，不差錢的大藥廠肯定非常樂意一試。不過這些新技術能否為新藥研發(fā)的成功率帶來革命性的提升？

總體來看，很遺憾，基本上是沒有；局部來看，某些技術在藥物研發(fā)的某些階段的確能夠起到重要提速的作用，譬如已進入新藥研發(fā)多年的高通量篩選和計算機輔助藥物分子設計等曾經期待的“顛覆性”技術。

究其原因，新藥研發(fā)最大的坑是生物。整個藥物研發(fā)進程，就是在驗證某個靶點在人體中的生物學功能的過程。真正需要填充的大坑其實是優(yōu)質靶點的缺乏，動物模型臨床轉化差和疾病異質性等。生物系統(tǒng)內在的復雜性，注定這是一個很難解決的問題。所以諸多媒體口中的人工智能無所不能，“提高新藥研發(fā)成功率，引發(fā)制藥革命”的贊譽之詞得時刻警惕，泡沫破滅時，飛得越高，跌得也越重。

首先，人工智能能否預測一個化合物能成為藥物？這個答案很可能是否定的，因為深度學習依賴于高質量、有標識的大數(shù)據(jù)集。目前只有大概1600個被FDA批準的新藥（Nat Rev Drug Discov． 2017；16（1）：19－34），遠遠談不上大數(shù)據(jù)。而類似針對假肥大性肌營養(yǎng)不良（DMD）的藥物Eteplirsen等，能否標注其為成功的新藥，也需要打個問號。

同時，不計其數(shù)倒在路上的化合物，也不能說就沒有可能成為新藥，如果能夠尋找到合適人群和適應癥，滄海遺珠也能鑲上皇冠。這樣看來，我們自己都沒有鬧明白什么樣的化合物算是藥物，加分罰分我們都無法給出明確的定義。

與棋類游戲或者影像診斷相比，新藥研發(fā)規(guī)則不明確，數(shù)據(jù)不明晰甚至含有錯誤信息，而且充滿了高度不確定性，這給以高質量標識數(shù)據(jù)集為基礎的深度學習人工智能帶來巨大的挑戰(zhàn)。

?藥物發(fā)現(xiàn)的基本流程，圖片來自tdi．ox．ac．uk

其次，人工智能在新藥研發(fā)的各個階段表現(xiàn)如何？新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，從靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證，到先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，再到候選化合物的挑選及開發(fā)，最后進入到臨床研究，可謂是九死一生。

目前，人工智能在新藥研發(fā)的各個領域也的確是熱鬧非凡，諸多大型制藥公司開始與人工智能初創(chuàng)公司開展合作：阿斯利康與Berg、強生與Benevolent AI、基因泰克與GNS Healthcare、默沙東與Atomwise、武田制藥與Numerate、賽諾菲和葛蘭素史克與Exscientia、輝瑞與IBM Watson等，各自合作的側重點也有所不同，但主要集中于靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證包括生物標志物的發(fā)現(xiàn)（如何理解疾�。┖拖葘Щ�合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化（如何設計藥物）這兩個領域。

四、人工智能在新機制和新靶點發(fā)現(xiàn)上的應用

目前，常見的即利用人工智能分析海量的文獻、專利和臨床結果，找出潛在的、被忽視的通路、蛋白和機制等與疾病的相關性，從而提出新的可供測試的假說，以期望發(fā)現(xiàn)新機制和新靶點。藥物靶點對于整個新藥研發(fā)項目的重要性不言而喻，譬如膽固醇酯轉運蛋白（CETP）讓多少大佬折戟沉沙、馬革裹尸，最后的“武士”——默沙東仍然慘淡謝幕；而PD－1又讓多少人欣喜若狂、趨之若鶩，帶動著整個生物大分子領域的快速飛升。

當前的新藥研發(fā)缺乏優(yōu)質靶點，已經是眾人皆知的事實，一旦出現(xiàn)一個獲得臨床驗證的新靶點，疊羅漢式的前仆后繼并不鮮見，而在該靶點位于前列的公司估值也是高不可攀。在制藥界這般尷尬的境遇下，志在尋找新靶點新機制的人工智能的出現(xiàn)，自然成了茫茫大海中的救生浮木，獲得追捧，催生了諸多的生物技術公司。

Berg基于人工智能的Interrogative Biology平臺技術通過分析海量病人和正常人樣本（如蛋白相互作用網(wǎng)絡）來尋找治療疾病的新靶點和診斷疾病的生物標志物；GNS Healthcare 基于人工智能的REFS技術分析海量的生物醫(yī)學和醫(yī)療保險數(shù)據(jù)，為患者推薦最合適的治療手段和藥物；IBM Watson新藥發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)通過分析海量文獻尋找潛在的關聯(lián)性來產生新的假說推動新藥研發(fā)；還有年初剛獲得國內領投的美國公司Engine Biosciences，也是利用其人工智能技術來進行老藥新用、新靶點開發(fā)以及精準醫(yī)療等。

但人工智能會比目前優(yōu)秀的生物學家做得更好嗎？