心力衰竭是多種心血管疾病的臨床綜合征，通過左室重構導致高發(fā)病率和死亡率，其中以心肌纖維化為主要病理改變。細胞外基質在心肌間質中的過度沉積是心肌細胞丟失引起的修復過程的一部分，稱為替代性纖維化。而在心肌細胞沒有明顯損失的情況下發(fā)生的心肌纖維化則叫反應性纖維化則。替代性纖維化主要發(fā)生在心肌梗死（MI）后的早期修復階段，反應性纖維化則通常出現在壓力超負荷誘導的心肌肥厚中。這兩種纖維化反應都會增加心肌硬度，隨后重塑心室結構，導致收縮和舒張功能障礙，最終導致心力衰竭。 心肌成纖維細胞分化為一種獨特的細胞類型并會導致心肌纖維化。肌成纖維細胞也有可能與損傷心臟內的其他多種細胞類型，發(fā)生轉分化，導致細胞外基質生成加重，從而導致心臟重塑。由于其在心臟纖維化過程中的關鍵作用，心肌肌成纖維細胞活化是一個重要的治療靶點，備受關注。

EphrinB2（促紅細胞生成素生成肝癌相互作用體B2）是促紅細胞生成素生成肝癌B受體的細胞表面跨膜配體，是一種關鍵的雙向信號分子，在哺乳動物中廣泛表達。在與鄰近細胞上產生促紅細胞生成素的肝癌B受體結合時，EphrinB2不僅通過激活產生促紅細胞生成素的受體酪氨酸激酶（tyrosine kinase）發(fā)出正向信號，而且還觸發(fā)稱為反向信號的內在信號。新的研究表明，在發(fā)育和疾病進展過程中，EphrinB2反向信號轉導在血管生成中起著關鍵作用。EphrinB2的完全失活和EphrinB2胞內結構域的缺失都會損害小鼠的血管生成并導致胚胎死亡。Foo等人觀察到，EphrinB2缺乏癥小鼠在真皮組織異常血管周圍表現出異常纖維化，這表明EphrinB2信號可能在纖維發(fā)生中起作用。有研究發(fā)現EphrinB2具有保護腎損傷的有益作用。但也有研究發(fā)現在特發(fā)性肺纖維化患者的培養(yǎng)成纖維細胞中，EphrinB2表達增加，并且能夠在體外誘導人肺成纖維細胞分化為肌成纖維細胞。綜上所述，這些發(fā)現提示：EphrinB2可能對纖維化有組織特異性的作用。然而，EphrinB2在心肌纖維化中的作用尚不清楚。

2017年，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內科和英國倫敦國王學院BHF中心心血管科 Sheng－an Su等人在《Circulation Research》（IF＝ 15．862；SCI醫(yī)學1區(qū)）發(fā)表了題為“EphrinB2 Regulates Cardiac Fibrosis Through Modulating the Interaction of Stat3 and TGF－β／Smad3 Signaling”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1．臨床組織樣本檢測

2．小鼠模型：MI模型；心肌肥厚

3．超聲心動圖測量心功能指標

4．慢病毒構造

5．質粒構建

6．原代細胞的提取及鑒定

7．CO－IP

8．免疫組化

9．免疫熒光染色

10．天狼星紅染色；

11．傷口愈合實驗和細增值實驗

無論病因如何，心臟纖維化是導致心力衰竭的左心室重構的一個常見特征。EphrinB2（產生促紅細胞生成素的肝癌相互作用體B2）是哺乳動物體內廣泛表達的一種關鍵的雙向信號分子，在發(fā)育和疾病進展過程中對血管生成至關重要。最近，有報道稱，EphrinB2能保護腎臟免受損傷引起的纖維化。然而，其在心肌纖維化中的作用尚待闡明。目的：探討EphrinB2在心肌纖維化中的作用及其在病理重塑過程中的作用機制。方法與結果：EphrinB2 在晚期心力衰竭患者心肌及心肌梗死和血管緊張素II灌注致心肌肥厚小鼠模型中均高表達，并伴有肌成纖維細胞活化和膠原纖維沉積。相比之下，心肌內注射攜帶EphrinB2 shRNA的慢病毒可改善心肌梗死小鼠模型的心肌纖維化和心功能。此外，體外培養(yǎng)的心臟成纖維細胞的研究表明，EphrinB2促進心肌成纖維細胞在常氧和缺氧條件下分化為肌成纖維細胞。在機制上，EphrinB2通過激活Stat3和TGF－β／Smad3信號發(fā)揮了對心肌成纖維細胞的促纖維化作用。本文進一步確定EphrinB2調節(jié)了Stat3和Smad3之間的相互作用，并確定Smad3的MAD同源2結構域和Stat3的螺旋結構域及DNA結合結構域介導了這種相互作用。

本研究首次揭示EphrinB2在心肌纖維化中的促纖維化作用是通過Stat3與TGF－β／Smad3信號的相互作用實現的，表明其可以在纖維化疾病和心力衰竭中作為一個很好的治療靶點。