生物醫(yī)藥研發(fā)就像一場接力賽,從最初的確定靶點(diǎn),到篩選先導(dǎo)分子,做臨床前研究,再到進(jìn)入臨床1/2/3期試驗(yàn),以及完成最后的NDA申報(bào),整個流程跑下來少說也要耗費(fèi)10年的時間。而大多數(shù)初創(chuàng)藥企少有時間與足夠的資金流支持走完整個流程,他們更多選擇的是要么通過與CRO/CDMO合作,加速新藥研發(fā)進(jìn)度;要么就是被大藥廠收購,并入國際藥廠的臨床管線之中。

整個抗體新藥研發(fā)“故事”的開始,起源于對特定靶點(diǎn)的先導(dǎo)抗體分子的篩選。目前,人類已知的可以作為抗體藥開發(fā)的腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)大約有400-500個,針對這些靶點(diǎn)開展的創(chuàng)新藥研發(fā)一直不曾停息過,對于一些熱門靶點(diǎn),甚至數(shù)十近百家企業(yè)擁擠在同一個賽道上。毫不夸張地說,能夠開發(fā)出針對特定靶點(diǎn)的先導(dǎo)分子,基本就是拿到了新藥研發(fā)的入場券——“種子”,至于該種子是否具備生長開花結(jié)果(成藥性、安全性等)的潛力,則需要通過藥企長時間的培育(臨床試驗(yàn))去驗(yàn)證。

所以,從整個抗體新藥研發(fā)流程來看,先導(dǎo)抗體分子就是故事開始的起始符。然而傳統(tǒng)藥企從最初找到靶點(diǎn)到最后確定臨床前候選抗體分子,整個周期也是一年至兩年之久。如果能夠構(gòu)建一個完整的腫瘤免疫靶點(diǎn)先導(dǎo)抗體分子“種子庫”,藥企需要的靶標(biāo)的抗體分子可以隨用隨取?那豈不是可以大大提升先導(dǎo)抗體分子的臨床前研發(fā)的速度?

締碼生物創(chuàng)始人馬東暉

締碼生物創(chuàng)始人馬東暉正是看到了這個市場存在的這種需求與機(jī)會,而馬東暉博士又恰好專長于生物醫(yī)藥的抗體藥開發(fā),曾在美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院/美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成博士后研究,任職美國生物技術(shù)企業(yè)OriGene、Biocheck以及Juventas Cell Therapy的首席科學(xué)家兼總經(jīng)理,和團(tuán)隊(duì)在無錫OriGene建立了開發(fā)世界最大通量的鼠單抗研發(fā)隊(duì)伍,總共制備超過13000株雜交瘤,并領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的ALK(OTI1A4)病理診斷抗體獲得國家藥監(jiān)局Ⅲ類注冊證批準(zhǔn)上市。

搭建締碼生物兔重組單克隆抗體B細(xì)胞種子庫制備平臺DimAbTM

2018年,美國德州大學(xué)MD安德森癌癥研究中心James P． Allison教授和日本京都大學(xué)本庶佑(Tasuku Honjo)教授因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫靶點(diǎn)CTLA-4和PD-1的作用,而被授予了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

隨著腫瘤領(lǐng)域越來越多創(chuàng)新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),單靠藥企臨床前研發(fā)能力去跟進(jìn),或者依靠CRO去做臨床前開發(fā),不僅外包周期長,而且時間點(diǎn)不易控制,這都是難以批量實(shí)現(xiàn)的。而直接引入臨床前靶點(diǎn)產(chǎn)品或許為藥企提供了一條新的思路,引入臨床前產(chǎn)品比引入已進(jìn)入臨床階段的管線更具備升值空間,直接引進(jìn)臨床前研發(fā)公司自主孵化的靶點(diǎn)產(chǎn)品可以有效降低開發(fā)風(fēng)險和研發(fā)成本,這就是締碼生物最初創(chuàng)建的邏輯。

2019年,締碼生物在馬東暉博士的帶領(lǐng)下成立,初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)包括了有著多年單克隆抗體開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)總監(jiān)洪淑娟、研發(fā)科學(xué)家黃少梅、蛋白研發(fā)科學(xué)家李沛,以及有著多年科研市場和運(yùn)營經(jīng)驗(yàn)的市場兼運(yùn)營總監(jiān)劉育花女士。

公司搭建了一種全新的兔重組單克隆抗體B細(xì)胞種子庫制備平臺DimAbTM,能夠開發(fā)出更具挑戰(zhàn)性的腫瘤免疫靶標(biāo)的重組單抗產(chǎn)品。締碼生物先應(yīng)用功能性蛋白作為免疫抗原,免疫動物,然后從免疫陽性反應(yīng)兔全血中分離外周血單核細(xì)胞,并對B細(xì)胞種子庫凍存。公司再對這些兔源種子庫里的B細(xì)胞進(jìn)行篩選、功能驗(yàn)證,最終人源化克隆,進(jìn)行體外和體內(nèi)功能驗(yàn)證,找到具備成為相應(yīng)疾病靶點(diǎn)的單抗藥物潛力的先導(dǎo)抗體分子。

兔來源抗體的成藥可能性已經(jīng)被市場驗(yàn)證,早在2019年,FDA就已經(jīng)批準(zhǔn)了一款由兔子抗體來源的,后經(jīng)人源化的抗體藥物,用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD);無獨(dú)有偶,2020年,FDA又批準(zhǔn)了一款兔來源,但是人源化的抗體新藥用于預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛。

兔源抗體相對于常見的鼠源抗體,具備更多不可替代的優(yōu)勢:其一,兔抗體基因庫具有更高的多樣性,每只免疫兔子可以獲得的B細(xì)胞總數(shù)超過小鼠的50倍,一次免疫平均可以獲得超過上千個ELISA陽性克隆;其二,兔單抗親和力更高而且對于靶點(diǎn)的表位覆蓋面更廣。

兔源抗體與鼠源抗體的對比

此外,馬東暉博士還提到,DimAbTM平臺對B細(xì)胞種子庫的凍存可以幫助公司在更短的時間內(nèi)篩選到先導(dǎo)抗體分子。按照常規(guī)流程,締碼生物DimAbTM先導(dǎo)抗體分子的制備與篩選可以在4個月左右完成,項(xiàng)目平均成功率可以達(dá)到80%-90%。

但如果客戶在拿到先導(dǎo)分子后,還想要篩選出更多相同靶點(diǎn)的候選抗體分子,創(chuàng)始人馬東暉博士介紹道:“締碼生物只需要對儲存在液氮庫里的已經(jīng)免疫驗(yàn)證好的B細(xì)胞種子進(jìn)行快速復(fù)蘇,在極短時間(1-2個月內(nèi))即可完成重新篩選克隆和驗(yàn)證,交付給客戶,大大節(jié)省了時間。”

締碼生物自主開發(fā)的DimAbTM抗體種子庫和雜交瘤抗體制備平臺相比,也具備更高的成功率、克隆效率,制備時間更短。DimAbTM抗體種子庫技術(shù)平臺不再受限于骨髓瘤細(xì)胞株,可以制備任何物種動物的單克隆抗體,并直接獲得抗體基因序列,另外凍存的B細(xì)胞種子庫可以長期凍存儲藏。

應(yīng)用高質(zhì)量蛋白抗原、單B細(xì)胞靶標(biāo)富集、擴(kuò)增培養(yǎng)和抗體基因克隆和二代測序技術(shù),締碼生物迅速快捷的篩選出大量針對靶點(diǎn)的重組單克隆抗體。同時DimAbTM B細(xì)胞種子庫還可以達(dá)到一庫多用,在開發(fā)治療性抗體的同時,也有可能從庫中篩選出伴隨診斷應(yīng)用的抗體。

目前,締碼生物正優(yōu)先進(jìn)行血液腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的先導(dǎo)抗體分子庫的建立,而公司最終的目標(biāo)是將腫瘤領(lǐng)域400-500個可能的抗體藥靶點(diǎn)都完成重組單克隆抗體的制備,以先導(dǎo)抗體分子產(chǎn)品輸出的形式和藥企合作。公司也會對一些市面上存在缺陷/副作用的抗體藥物進(jìn)行靶點(diǎn)二次先導(dǎo)抗體分子的篩選,找到能夠避免不良效應(yīng)的優(yōu)化候選分子,整個市場是供不應(yīng)求的。

據(jù)悉,為了加速腫瘤領(lǐng)域全靶標(biāo)先導(dǎo)抗體分子庫的建設(shè),締碼生物已經(jīng)啟動了新一輪的融資,此前該公司曾在2019年完成了數(shù)千萬人民幣的天使輪融資,本輪啟動融資資金將主要用于完善腫瘤單克隆抗體B細(xì)胞種子庫、引進(jìn)技術(shù)人才,以及推進(jìn)雙抗相關(guān)研究。

作者:王嬋