禮來(lái)公司（Eli Lilly）近日公布了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)的全部數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)顯示，阿爾茨海默病患者的病情“顯著減緩”。Donanemab的數(shù)據(jù)好壞參半，在一種疾病的量表上取得了微弱的勝利，但在更廣泛使用的阿爾茨海默病量表上卻失敗了。

《FierceBiotech》官網(wǎng)3月15日消息

今年1月，禮來(lái)公司公布了donanemab（以前稱為L(zhǎng)Y3002813）改善了早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和日常功能的綜合指標(biāo)。禮來(lái)稱阿爾茨海默病藥物在中期試驗(yàn)中減緩了臨床衰退。在一個(gè)反復(fù)失敗的領(lǐng)域，這一發(fā)現(xiàn)給人們帶來(lái)了難得的一線希望，并為那些對(duì)Biogen的相似候選藥物aducanumab持積極態(tài)度的人們提供了鼓勵(lì)。

發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）上的257名受試者的臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)顯示，服用donanemab的患者在綜合性阿爾茨海默病評(píng)估量表（Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale，iADRS）的得分下降了6．86分。安慰劑組的得分下降了10．06分。較低的iADRS評(píng)分表明更嚴(yán)重的認(rèn)知和功能障礙。

研究于2021年3月13日發(fā)表在《New England Journal of Medicine》（最新影響因子：74．699）上

iADRS評(píng)分之間的差異足以使試驗(yàn)達(dá)到其主要終點(diǎn)，p值為0．04。Jefferies分析師對(duì)禮來(lái)的這一結(jié)果表示歡迎，認(rèn)為這對(duì)禮來(lái)以及針對(duì)淀粉樣蛋白治療阿爾茨海默病的更廣泛努力都是積極的。

“禮來(lái)的陽(yáng)性II期donanemab研究為Aβ抗體（和BIIB）增加了另一個(gè)（＋）數(shù)據(jù)點(diǎn)，直接靶向和清除斑塊，并明智地針對(duì)輕度患者，”分析師在一份報(bào)告中寫道。

盡管如此，對(duì)這些數(shù)據(jù)更多的懷疑還是有可能的，部分原因是目前還不清楚iADRS評(píng)分的統(tǒng)計(jì)改善在臨床結(jié)果方面究竟意味著什么。

禮來(lái)公司在多個(gè)試驗(yàn)中使用了iADRS，它結(jié)合了成熟的ADAS－Cog和ADCS－iADL的得分。在solanezumab 3期臨床試驗(yàn)中，iADRS是唯一一致發(fā)現(xiàn)該藥物表現(xiàn)優(yōu)于安慰劑的指標(biāo)。其中兩項(xiàng)試驗(yàn)未能通過(guò)臨床癡呆評(píng)定量表（CDR－SB）終點(diǎn)，但iADRS達(dá)到了。

Donanemab數(shù)據(jù)揭示了iADRS和CDR－SB結(jié)果之間類似的差異。在2期臨床試驗(yàn)中，禮來(lái)發(fā)現(xiàn)donanemab與安慰劑相比對(duì)CDR－SB沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著影響。除禮來(lái)公司外很少使用iADRS，而眾所周知的CDR－SB的失敗使人們難以理解donanemab對(duì)患者的實(shí)際作用。禮來(lái)公司在精心挑選的受試者中取得了結(jié)果，在1，955名患者中，有257名患者符合資格標(biāo)準(zhǔn)并參加了研究。

禮來(lái)正在進(jìn)行第二項(xiàng)有500名受試者的2期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將CDR－SB的變化作為主要終點(diǎn)，而iADRS作為次要終點(diǎn)。Jefferies的分析師們認(rèn)為，禮來(lái)公司有能力在iADRS終點(diǎn)遭受兩次打擊的情況下成功實(shí)施第二階段計(jì)劃。

分析師寫道：“雖然FDA認(rèn)為CDR－SB是一個(gè)監(jiān)管終點(diǎn)，但如果禮來(lái)有兩項(xiàng)關(guān)于iADRS的積極研究，而且禮來(lái)可能仍與FDA保持密切對(duì)話，我們不認(rèn)為投資者會(huì)看到重大問(wèn)題。”

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缺少CDR－SB終點(diǎn)阻止了禮來(lái)公司就其他次要終點(diǎn)得出明確的結(jié)論。接受donanemab治療的患者在多項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)更好，但尚不清楚結(jié)果是否反映了藥物帶來(lái)的好處。

禮來(lái)公司更確切地表明，專注于淀粉樣斑塊的donanemab降低了大腦中錯(cuò)誤折疊蛋白聚集的水平。在安全性和耐受性方面，使用donanemab的患者中ARIA－E（與淀粉樣蛋白有關(guān)的成像異常－水腫）的發(fā)生率占26．7％，導(dǎo)致使用者中6．1％出現(xiàn)癥狀。安慰劑組中ARIA－E的發(fā)生率為0．8％。

使用aducanumab的患者也出現(xiàn)了ARIA－E。這是分析人員比較aducanumab和donanemab試驗(yàn)的眾多數(shù)據(jù)點(diǎn)之一。Jefferies的分析師認(rèn)為，aducanumab很有可能獲得批準(zhǔn)，他們對(duì)Lilly向Biogen提供的數(shù)據(jù)持積極態(tài)度。

分析師寫道：“我們可以認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)很有希望，并增加了批準(zhǔn)的假設(shè)——但不能好到明顯優(yōu)于aducanumab的功效和／或超過(guò)未來(lái)潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的市場(chǎng)份額�！�

綜合性阿爾茨海默病評(píng)估量表（iADRS）是一種綜合工具，結(jié)合了AD評(píng)估量表－認(rèn)知子量表（ADAS－Cog）和AD合作研究－日常生活的工具活動(dòng)量表（ADCS－iADL）的得分。

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參考文獻(xiàn)

Source：FierceBiotech

Lilly＇s phase 2 Alzheimer＇s win marred by missed secondaries， questions about clinical significance

Reference：

Mintun MA， Lo AC， Evans CD， et al． Donanemab in Early Alzheimer’s Disease． N J Med． Published online March 13， 2021． doi： 10．1056／NEJMoa2100708．