研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的裝配線會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而停滯，觸發(fā)滾雪球效應(yīng)，增加錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的輸出。在人類中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)團(tuán)塊會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的阿爾茨海默病和帕金森病。

斯坦福大學(xué)1月19日消息

衰老會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞適應(yīng)性的下降和最佳蛋白質(zhì)功能的喪失。許多與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病，都是由蛋白質(zhì)聚集引起的，這是蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤的結(jié)果。然而，衰老導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集的機(jī)制在很大程度上仍然是一個(gè)黑匣子。在近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究中，斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究人員將這一問(wèn)題歸結(jié)為產(chǎn)生新蛋白質(zhì)的機(jī)制因年齡而受損。

研究于2022年1月19日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：49．962）雜志上

為了解決這個(gè)問(wèn)題，斯坦福大學(xué)人文科學(xué)院唐納德·肯尼迪主席 Judith Frydman 實(shí)驗(yàn)室的研究人員專注于年齡如何影響核糖體的功能。核糖體是負(fù)責(zé)將信使 RNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。他們使用了兩個(gè)公認(rèn)的人類衰老模型，酵母和線蟲(chóng)。通過(guò)結(jié)合實(shí)驗(yàn)和計(jì)算數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)核糖體的功能隨著年齡的增長(zhǎng)而退化。隨著年齡的增長(zhǎng)，有缺陷的蛋白質(zhì)的負(fù)荷增加，使得原本會(huì)阻止蛋白質(zhì)聚集的質(zhì)量控制失效保護(hù)機(jī)制無(wú)法發(fā)揮作用。

“我們已經(jīng)知道，隨著年齡增長(zhǎng)的蛋白質(zhì)聚集是一個(gè)與許多疾病相關(guān)的問(wèn)題�！痹撜撐牡牡谝蛔髡摺�Frydman 實(shí)驗(yàn)室前博士后學(xué)者 Kevin Stein 說(shuō)，“深入研究這些疾病的基本生物學(xué)，了解導(dǎo)致它們的機(jī)制，可以幫助我們?cè)跍y(cè)試它們之前，對(duì)哪些療法可能有效做出更好的決定�！�

Judith Frydman 教授

脆弱的時(shí)期

當(dāng)正確折疊時(shí)，蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)揮其功能并在細(xì)胞環(huán)境中保持可溶性。相比之下，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)不能正常發(fā)揮作用，并且往往會(huì)相互粘連和粘在其他蛋白質(zhì)上，堵塞細(xì)胞過(guò)程并產(chǎn)生有毒的聚集體。蛋白質(zhì)聚集與多種與衰老相關(guān)的疾病有明確的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉失智、亨廷頓病和 ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）。

為了防止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生，細(xì)胞有專門(mén)的“質(zhì)量控制”機(jī)制來(lái)固定或降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。先前的研究表明，這些過(guò)程中的缺陷會(huì)導(dǎo)致聚合。這項(xiàng)研究首次表明衰老過(guò)程中的折疊缺陷始于蛋白質(zhì)旅程的早期，當(dāng)時(shí)它是由核糖體制造的。由于核糖體不斷產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，因此這些缺陷會(huì)導(dǎo)致隨后的功能障礙滾雪球樣進(jìn)展。

生物學(xué)和遺傳學(xué)教授 Frydman 說(shuō)：“蛋白質(zhì)生命中最脆弱和最關(guān)鍵的時(shí)期之一——它最容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊——就是它被制造出來(lái)的時(shí)候�！�

首先，研究人員使用了一種稱為核糖體分析（ribosome profiling）的技術(shù)，這使他們能夠準(zhǔn)確地看到核糖體在翻譯過(guò)程中是如何在信使 RNA 上移動(dòng)的。研究人員收集了在年輕和年老的秀麗隱桿線蟲(chóng)和酵母中翻譯的所有基因的數(shù)據(jù)，他們注意到，在較老的細(xì)胞中，核糖體周期性地移動(dòng)得更慢，更有可能停滯并相互碰撞。正如人們所預(yù)料的那樣，研究人員發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)暮颂求w性能下降與錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的老化依賴性聚集的增加一致。一個(gè)重要的見(jiàn)解是，停滯和錯(cuò)誤折疊的增加壓倒了細(xì)胞的清理和清除質(zhì)量控制故障保險(xiǎn)。

“有兩種情況，即衰老導(dǎo)致停滯增加和核糖體碰撞增加，但細(xì)胞失去了應(yīng)對(duì)它的安全網(wǎng)，” Stein 解釋說(shuō)。

在線蟲(chóng)的后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使在衰老過(guò)程中翻譯改變的新制造蛋白質(zhì)的總體比例很低（～10％），這種微小的影響仍然足以使質(zhì)量控制系統(tǒng)不堪重負(fù)并引發(fā)重大聚合可以破壞許多不同的細(xì)胞成分或過(guò)程。

“每個(gè)細(xì)胞通常都會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)個(gè)這些新翻譯的蛋白質(zhì)，” Frydman 說(shuō)， “因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，折疊效率的微小變化將在惡性循環(huán)中升級(jí)，其中翻譯缺陷導(dǎo)致系統(tǒng)過(guò)載，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體隨著年齡增長(zhǎng)而增加，這些聚集體本身也是有毒的。”

更糟糕的是，通過(guò)對(duì)酵母和秀麗隱桿線蟲(chóng)的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究人員表明，這些問(wèn)題會(huì)影響細(xì)胞用來(lái)幫助翻譯和幫助糾正錯(cuò)誤折疊問(wèn)題的蛋白質(zhì)。

數(shù)百萬(wàn)個(gè)問(wèn)題

雖然這項(xiàng)研究首次揭示了一些關(guān)于衰老機(jī)制的有趣見(jiàn)解，但它激發(fā)了未來(lái)的許多問(wèn)題。也許是最緊迫的一個(gè)：為什么衰老會(huì)影響核糖體？另外，可以做些什么呢？

鑒于酵母、秀麗隱桿線蟲(chóng)和其他生物體衰老之間的相似性，研究人員樂(lè)觀地認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)也將轉(zhuǎn)化為人類應(yīng)用。未來(lái)工作的一個(gè)方向是將這項(xiàng)研究的見(jiàn)解應(yīng)用于開(kāi)發(fā)與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的年齡相關(guān)疾病的可能治療方法。令人興奮的是，這項(xiàng)研究表明，對(duì)延長(zhǎng)壽命的突變分析可以“恢復(fù)”老化酵母的核糖體功能。

“這只是一個(gè)非常迷人的未來(lái)的開(kāi)始，”該研究的合著者、Frydman 實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者 Fabián Morales－Polanco 說(shuō)， “我們?yōu)樾率挛镩_(kāi)創(chuàng)了先例，隨后將出現(xiàn)數(shù)百萬(wàn)個(gè)問(wèn)題——可能還有數(shù)百篇論文�！�

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    ?原文標(biāo)題:核糖體在與年齡相關(guān)的疾病中的作用?