07PB－119有專利糾紛嗎？

有的。

根據(jù)申報(bào)材料，發(fā)行人及相關(guān)權(quán)利人曾起訴豪森公司的修飾Exendins相關(guān)專利 （ZL200680000411．4）無效，最終和豪森公司達(dá)成專利和解。

和解協(xié)議約定，豪森藥業(yè)無償許可發(fā)行人自合同生效之日至該專利權(quán)期限屆滿之日，實(shí)施 ZL200680000411．4中涉及氨基酸序列SEQ ID NO．5－16的全部技術(shù)方案，以及由其 PCT 同族衍生出的其 它各國家／地區(qū)專利中涉及氨基酸序列SEQ ID NO．5－16的全部技術(shù)方案，且上述許可是不可撤銷的。

上交要求發(fā)行人說明：

（1）公司 ZL201080018053．6 專利、豪森藥業(yè) ZL200680000411．4 專利和 PB－119 分子的關(guān)系，是否均為 PB－119 項(xiàng)目或公司其他產(chǎn)品研發(fā)中的必要專利；

（2）ZL200680000411．4 專利有效期屆滿或被第三方宣告無效對公司相關(guān)技術(shù)或產(chǎn)品的影響。

公司列舉了2個(gè)專利的權(quán)利要求保護(hù)范圍，解釋稱：

公司 ZL201080018053．6 專利和豪森藥業(yè)ZL200680000411．4 專利均涉及 PEG 化的Exendin－4衍生物，但兩者的技術(shù)構(gòu)思存在一定差異。

具體如下：發(fā)行人ZL201080018053．6 專利側(cè)重于對PEG部分的優(yōu)化。發(fā)行人研究發(fā)現(xiàn)，與Exendin－4 綴合的PEG分子量達(dá)到一定的區(qū)間時(shí)，PEG 綴合物的降血糖作用峰值甚至 超過了未綴合PEG的 Exendin－4變體，同時(shí)顯著延長了降血糖的作用時(shí)間，能夠提供更好的綜合降糖作用；另外，綴合特定分子量PEG的 Exendin－4 也顯示出了顯著增強(qiáng)的降低體重和攝食量的作用。

豪森藥業(yè) ZL200680000411．4 專利側(cè)重于對Exendin－4的多肽骨架進(jìn)行定點(diǎn)突變， 使其在體內(nèi)具有更好的酶解和化學(xué)穩(wěn)定性，如將第14位的Met替換為Nle，以防止因氧化而導(dǎo)致生物活性的變化；將第28位的Asn替換為Gln，以避免Asn水解導(dǎo)致的藥物失活及制劑困難。

但從專利整體來看，發(fā)明人并未對PEG的選擇進(jìn)行深入研究， 實(shí)施例中僅記載了通過序列羧基末端的 Cys 綴合 40kDa PEG 的技術(shù)方案。

公司強(qiáng)調(diào)，PB－119等產(chǎn)品也涉及豪森藥業(yè)ZL200680000411．4專利授權(quán)范圍中的序列SEQ ID NO．11，發(fā)行人取得豪森藥業(yè)ZL200680000411．4專利相關(guān)技術(shù)方案的授權(quán)許可，主要目的在于保證PB－119等產(chǎn)品自獲批上市至豪森藥業(yè)專利到期期間內(nèi)，發(fā)行人可以自由實(shí)施涉及PB－119等產(chǎn)品的商業(yè)化行為，確保發(fā)行人與豪森藥業(yè)之間不會發(fā)生涉及 該專利的侵權(quán)糾紛。

公司 ZL201080018053．6 專利已能夠?yàn)橄嚓P(guān)產(chǎn)品提供充分的專利 保護(hù)，豪森藥業(yè) ZL200680000411．4 專利僅作為補(bǔ)充提供額外的專利保護(hù)，并不屬于PB－119項(xiàng)目或公司其他產(chǎn)品研發(fā)中的必要專利。

08公司核心專利分享

分享一個(gè)公司近期的專利，公司雖然沒上市成功，但業(yè)務(wù)還在研究。

背景技術(shù)

隨著近年來經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來的飲食和生活方式的改變，肥胖人群的比例逐年上升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果：全球肥胖和超重人口人數(shù)已由1980年的8．57億人激增至2013年的21億，占全球總?cè)丝诮�三分之一�?014年，18歲及以上的成年人中有超過19億人超重，其中6億人肥胖。2014年，18歲及以上的成年人中有39％的人超重，13％的人肥胖。一度被視為高收入國家問題的超重和肥胖，如今在中低收入國家呈上升的趨勢。超重和肥胖會升高血壓和增加血液中膽固醇含量，是包括糖尿病、心血管疾病和癌癥在內(nèi)的若干慢性病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

生活方式的干預(yù)（適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)以及健康的飲食）往往不能完全控制肥胖的發(fā)展。在這種情況下，藥物干預(yù)被認(rèn)為是適當(dāng)和必要的。奧利司他是目前全球唯一的OTC減肥藥，全球超過40，000，000人服用并成功減重，是目前最暢銷的減肥產(chǎn)品。

奧利司他是一種強(qiáng)效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪自然減少，從而達(dá)到減重的目的。但是，奧利司他具有多種缺點(diǎn)，例如，其減肥效果對某些人群不顯著，而且其需要每天隨餐或者餐后服用，患者依從性較差。而且，其也存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2010年5月警告其存在可能引起嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要開發(fā)其他機(jī)制的新的減肥藥物。

胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）是一種進(jìn)食后由腸道L－細(xì)胞分泌的多肽激素，它能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而穩(wěn)定餐后血糖的波動(dòng)。外源給予GLP－1能使II型糖尿病患者的血糖水平正�；�。GLP－1降低血糖的作用具有葡萄糖濃度依賴性，從而在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，大大降低了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

基于GLP－1的藥物，例如Byetta、Victoza、Albiglutide和Dulaglutide，在近幾年成功上市，在糖尿病藥物中逐漸占據(jù)了重要的地位。

臨床的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，GLP－1類藥物在降低血糖的同時(shí)具有減肥的效果，其機(jī)理可能是由于GLP－1作用于胃腸道，延緩胃排空和腸道蠕動(dòng)的作用，以及GLP－1作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抑制食欲，增加飽腹感等作用而達(dá)到減少攝食的目的。諾和諾德的Victoza更是在2014年獲批增加了減肥這一適應(yīng)證。但是由于半衰期短，采用Victoza治療的患者需要每天打一針，增加了長期應(yīng)用患者的痛苦。

胰高血糖素是29個(gè)氨基酸的肽，其對應(yīng)于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列：

His－Ser－Gln－Gly－Thr－Phe－Thr－Ser－Asp－Tyr－Ser－Lys－Tyr－Leu－Asp－Ser－Arg－Arg－Ala－Gln－Asp－Phe－Val－Gln－Trp－Leu－Met－Asn－Thr（SEQ ID NO：2）。胃泌酸調(diào)節(jié)素（Oxyntomodulin，簡稱OXM）是37個(gè)氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29個(gè)氨基酸序列以及八肽羧基端延伸（前胰高血糖素原的82至89位氨基酸）。

默克和Zealand公司均在開發(fā)胃泌酸調(diào)節(jié)素的衍生物用于減肥和降糖。默克開發(fā)的一項(xiàng)用于減肥的雙激動(dòng)劑多肽項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床I期，Zealand公司的zp2929尚在臨床前階段。

胃泌酸調(diào)節(jié)素用于減肥雖然有著誘人的前景，但還是有它的不足之處。比如人體血漿內(nèi)胃泌酸調(diào)節(jié)素的半衰期非常短（8－12分鐘）；作為雙受體激動(dòng)劑，它的活性較差，激活兩個(gè)受體的能力均大大低于原肽，使得在人體的給藥劑量需要達(dá)到mg／kg的級別。而且，胃泌酸調(diào)節(jié)素針對兩個(gè)受體的激動(dòng)活性呈現(xiàn)一種固定的比例，不能調(diào)節(jié)，而這一比例未必是施展其減肥效應(yīng)的最佳比例。因此，如何針對這些問題來優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)，成為了眾多醫(yī)藥研發(fā)工作者的首要問題。

Exendin－4是從墨西哥巨蜥蜴唾液中分離出來的一種含有39個(gè)氨基酸的多肽序列，與GLP－1具有53％的同源性。研究表明，Exendin－4同樣可以與GLP－1受體結(jié)合，并在藥理上表現(xiàn)出與GLP－1相類似的激動(dòng)作用。

非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％為NASH，后者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)25％。非酒精性脂肪性肝病除可直接導(dǎo)致失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和移植肝復(fù)發(fā)外，還可影響其他慢性肝病的進(jìn)展，并參與2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病。代謝綜合征相關(guān)惡性腫瘤、動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病以及肝硬化為影響非酒精性脂肪性肝病患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的重要因素。為此，非酒精性脂肪性肝病是當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)，近期內(nèi)非酒精性脂肪性肝病對人類健康的危害仍將不斷增加。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人在研究中出人意料地發(fā)現(xiàn)，將親水性聚合物修飾的GLP－1受體激動(dòng)劑和親水性聚合物修飾的胰高血糖素受體激動(dòng)劑同時(shí)使用，無論二者是連接在一起還是獨(dú)立存在，都表現(xiàn)出遠(yuǎn)好于單獨(dú)GLP－1受體激動(dòng)劑的結(jié)果（例如減肥）。而且，在實(shí)現(xiàn)更高活性的同時(shí)，還大大延長了其在體內(nèi)的半衰期，減少了給藥頻率。特別地，本發(fā)明的技術(shù)方案除了降低體重之外，還能改善肥胖動(dòng)物體內(nèi)的脂肪代謝紊亂的癥狀，長期給藥后在動(dòng)物體內(nèi)明顯降低血清及肝臟甘油三酯和血清總膽固醇含量。為非酒精性脂肪肝的治療提供了一個(gè)新的可能性。

       原文標(biāo)題 : 派格生物科創(chuàng)板IPO黃了，押寶PB-119，畫餅畫不下去了？