一項(xiàng)新研究將基督城突變導(dǎo)入 APOE4 基因可以減少依賴于 APOE4 的 tau 蛋白積累、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。

格萊斯頓研究所

11月13日消息

格萊斯頓研究所（Gladstone institutes）的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種被稱為“基督城突變”（Christchurch mutation）的罕見基因變異可以阻止  APOE4 的有害作用，而 APOE4 是最常見的阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。

長期以來，人們一直知道 APOE 基因通過其三個(gè)主要變異影響阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)：E2（低風(fēng)險(xiǎn)）、E3（中風(fēng)險(xiǎn)）和 E4（高風(fēng)險(xiǎn)）。最近，在一名沒有患阿爾茨海默病的女性身上發(fā)現(xiàn)了這種基因的一種遺傳變異，即“基督城突變”，盡管她遺傳了另一種導(dǎo)致這種非常罕見但高度侵襲性的疾病的基因，這增加了一種可能性，即基督城突變可能可以預(yù)防阿爾茨海默病。

現(xiàn)在，格萊斯頓研究所的研究人員調(diào)查了基督城突變是否也能阻止 APOE4 的有害影響�？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病模型中，將基督城突變導(dǎo)入 APOE4 基因可以減少依賴于 APOE4 的 tau 蛋白積累、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上。

研究于2023年11月13日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

復(fù)雜的遺傳學(xué)

2019 年，研究人員了解了哥倫比亞麥德林附近的一名女性，她逃脫了家人患早發(fā)性阿爾茨海默病的命運(yùn)。她和她的許多大家庭成員攜帶 PSEN1 基因的一種變異，這種變異會(huì)導(dǎo)致一種罕見但非常嚴(yán)重的早發(fā)性阿爾茨海默病。

然而，她還攜帶了另一種突變——APOE 基因的一個(gè)微小變化，被稱為基督城突變。幾十年前，在新西蘭基督城（Christchurch）的一個(gè)家庭中也發(fā)現(xiàn)了同樣的突變，并被證明會(huì)影響膽固醇水平和心臟病。

新西蘭第二大城市和南島第一大城-基督城

“基督城突變能導(dǎo)致如此廣泛的保護(hù)，這真是令人興奮，” 新研究的資深作者、格萊斯頓研究所研究員、醫(yī)學(xué)博士黃亞東博士說，“它為新的治療干預(yù)措施打開了大門，可以模擬這種突變的有益影響。”

“由于 APOE 基督城突變，這名女性很可能免受早發(fā)性阿爾茨海默病的影響，”黃博士說，他也是格萊斯頓轉(zhuǎn)化發(fā)展中心的主任，同時(shí)也是加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)教授，“我們立即想知道這種突變是否也可以預(yù)防遲發(fā)性阿爾茨海默病，畢竟遲發(fā)性阿爾茨海默病占了這種疾病的絕大多數(shù)病例。”

黃的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在研究 APOE4 對腦細(xì)胞的影響，并培育出了小鼠品系，這些小鼠自身的 APOE 基因被人類的 APOE 基因取代，這也會(huì)產(chǎn)生人類的 tau 蛋白，這種蛋白會(huì)隨著年齡的增長和阿爾茨海默病而在大腦中積累。

Maxine Nelson 博士是黃教授實(shí)驗(yàn)室的前研究生，也是這篇新論文的主要作者，她和她的合作者進(jìn)一步改造了這些品系的小鼠，使其也具有基督城突變。他們還使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)改變了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的 APOE4 基因，這些干細(xì)胞是從一名阿爾茨海默病患者的血細(xì)胞中產(chǎn)生的，然后在培養(yǎng)皿中發(fā)育成成熟的神經(jīng)元。

Nelson 說：“能夠將所有這些技術(shù)結(jié)合在一起，來回答一個(gè)對研究和患者都有重大影響的問題，這是令人興奮的。”

Maxine Nelson 博士（左）和黃亞東（右）

廣泛的保護(hù)

在攜帶人類 APOE4 和 tau 基因但缺乏基督城突變的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)了許多預(yù)期的阿爾茨海默病的跡象。tau 蛋白在神經(jīng)元中積累，大腦中的神經(jīng)炎癥水平增加，被稱為疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞變得更加普遍。

值得注意的是，將基督城突變引入這些小鼠模型可以預(yù)防或顯著減少這些異常。

通過比較細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生 APOE4 的人類神經(jīng)元是否有基督城突變，研究人員能夠確定導(dǎo)致大腦突變有益影響的分子機(jī)制。

這些機(jī)制與 tau 蛋白從外部轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元內(nèi)部有關(guān)，這可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)元損傷。tau 蛋白的這種轉(zhuǎn)移或攝取是由一種叫做硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs）的細(xì)胞表面分子介導(dǎo)的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它受到 APOE 和基督城突變的強(qiáng)烈影響。

APOE 與 HSPGs 的相互作用在 30 年前由 Gladstone 研究者 Robert Mahley 博士證實(shí)，他也是最近發(fā)表的研究的合著者。

在這項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)基督城突變強(qiáng)烈地降低了 APOE4 結(jié)合 HSPGs 的能力，這種影響導(dǎo)致神經(jīng)元 tau 蛋白攝取的顯著減少。

黃說：“結(jié)果表明，阻斷  APOE4 與 HSPGs 的相互作用可以幫助治療或預(yù)防 APOE4 基因攜帶者的阿爾茨海默病。這可以通過小分子藥物、單克隆抗體或基因治療來實(shí)現(xiàn)。然而，在開發(fā)和測試這種治療方法之前，還需要做更多的工作。”

創(chuàng)立于1979年的格萊斯頓研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Gladstone Institutes

How good can overpower evil in the genetic determination of Alzheimer's disease

Reference：

Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01480-8

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       原文標(biāo)題 : 在阿爾茨海默病的基因決定中，善如何壓倒惡