最新研究綜述揭示 CD2AP 在淀粉樣蛋白代謝、tau 蛋白病理、突觸功能及神經(jīng)炎癥中的多重作用機制，為阿爾茨海默病治療提供關(guān)鍵啟示。

《EurekAlert》

3月18日

近日發(fā)表于基因組出版社（Genomic Press，2024年創(chuàng)立）《腦醫(yī)學》（Brain Medicine）雜志上的突破性同行評議綜述文章揭示，CD2 相關(guān)蛋白（CD2AP）作為最初發(fā)現(xiàn)的細胞轉(zhuǎn)運和細胞骨架調(diào)控因子，現(xiàn)已成為阿爾茨海默病（AD）病理機制中的關(guān)鍵角色。全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies ，GWAS）證實 CD2AP 是晚發(fā)型阿爾茨海默病（LOAD）的重要遺傳風險因素，其與淀粉樣蛋白代謝、tau 蛋白病理、突觸完整性及神經(jīng)炎癥的關(guān)聯(lián)證據(jù)日益充分。

研究于2025年3月18日發(fā)表在《Brain Medicine》雜志上

"CD2AP 分子具有獨特的魅力，它恰好處在阿爾茨海默病多條致病通路的交匯點，"該綜述通訊作者廈門大學（Xiamen University）神經(jīng)科學研究所（Institute of Neuroscience）福建省神經(jīng)退行性疾病與衰老研究重點實驗室張云武教授指出，"通過解析其在不同腦細胞中的精確功能，我們或許能突破這一復(fù)雜疾病的治療困境。"

CD2AP對β-淀粉樣蛋白代謝的調(diào)控作用

β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和斑塊形成是 AD 的核心病理特征。研究發(fā)現(xiàn) CD2AP 通過調(diào)控淀粉樣前體蛋白（APP）的轉(zhuǎn)運和降解過程影響 Aβ 代謝。實驗表明，CD2AP 缺失會導(dǎo)致 Aβ 生成增加和清除減少，加速斑塊形成。

"CD2AP 在淀粉樣蛋白調(diào)控中具有雙重角色，"張教授解釋，"它既能限制 Aβ 的過度生成，又能輔助清除毒性淀粉樣聚集體。任何一方面的功能失調(diào)都可能打破平衡，引發(fā)神經(jīng)退行性病變。"

突觸完整性：CD2AP的雙刃劍效應(yīng)

突觸丟失是 AD 認知能力下降的重要預(yù)測指標，而 CD2AP 對維持突觸結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。但其在不同細胞類型中的作用存在差異：在神經(jīng)元中，CD2AP 是樹突棘形成和穩(wěn)定的關(guān)鍵分子；而在小膠質(zhì)細胞中，過度的 CD2AP 活性可能促進病理性突觸修剪。

最新研究表明，神經(jīng)元中 CD2AP 缺失會導(dǎo)致樹突棘密度降低和突觸可塑性受損，這正是 AD 記憶障礙的核心機制。

"神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞對 CD2AP 的需求似乎存在矛盾，"共同作者 Yong Wang 指出，"在神經(jīng)元中 CD2AP 具有保護作用，但在小膠質(zhì)細胞中過量表達反而可能加劇突觸丟失。這使其成為具有挑戰(zhàn)但極具潛力的治療靶點。"

神經(jīng)炎癥與CD2AP：小膠質(zhì)細胞的調(diào)控樞紐

小膠質(zhì)細胞活化是 AD 的標志性特征，而 CD2AP 在調(diào)控小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色。研究表明，CD2AP 缺陷型小膠質(zhì)細胞吞噬能力下降，導(dǎo)致淀粉樣負荷增加；但小膠質(zhì)細胞中 CD2AP 過度活化又會引發(fā)突觸過度修剪和炎癥反應(yīng)，可能加重神經(jīng)退行性病變。

"小膠質(zhì)細胞中的 CD2AP 水平需要精準平衡，" Yong Wang 補充，" CD2AP 不足會導(dǎo)致淀粉樣蛋白清除效率低下，而過量則可能促進神經(jīng)炎癥和突觸丟失。"

CD2AP缺失對阿爾茨海默�。ˋD）小膠質(zhì)細胞病理進程的影響

CD2AP與Tau蛋白病理

除淀粉樣蛋白調(diào)控外，CD2AP 還參與 tau 蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。Tau 蛋白纏結(jié)是 AD 的另一病理特征，可破壞神經(jīng)元功能并導(dǎo)致認知障礙。研究發(fā)現(xiàn)特定 CD2AP 變異體與 tau 蛋白磷酸化水平升高相關(guān)，進而加劇神經(jīng)元損傷。

"這一領(lǐng)域亟需深入研究，" Yong Wang 強調(diào)，"闡明 CD2AP 影響 tau 蛋白病理的機制，或許能揭示淀粉樣蛋白和 tau 蛋白功能障礙在 AD 中的關(guān)聯(lián)機制。"

阿爾茨海默病治療的新方向

鑒于 CD2AP 的廣泛作用，其為治療干預(yù)提供了獨特契機。但其細胞類型特異性功能增加了藥物開發(fā)復(fù)雜度。研究者正在探索：能否通過增強神經(jīng)元的 CD2AP 保護效應(yīng)同時抑制小膠質(zhì)細胞過度活化，實現(xiàn)有效的治療策略。

"我們剛剛開始理解 CD2AP 在不同細胞類型中的功能差異，"張教授總結(jié)，"我們的目標是開發(fā)精準療法，能夠定向調(diào)控 CD2AP 活性，使患者獲益而不引發(fā)副作用。"

未來關(guān)鍵科學問題

CD2AP 調(diào)控能否成為 AD 的新型治療策略？

如何實現(xiàn)神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞中 CD2AP 的選擇性靶向？

CD2AP 在 AD 早期階段的作用機制如何？其能否作為疾病進展的生物標志物？

創(chuàng)立于1921年的廈門大學

參考文獻

Source：Xiamen University

CD2AP and Alzheimer’s disease: A key regulator of neurodegeneration and potential therapeutic target

Reference：

Wang Y, Zhang Y. CD2AP in Alzheimer's disease: Key mechanisms and therapeutic potential. Brain Medicine. Published online March 18, 2025. doi: 10.61373/bm025i.0026

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       原文標題 : CD2AP與阿爾茨海默病