一個(gè)曾被遺忘近20年的來(lái)靶點(diǎn)，正在成為攪動(dòng)千億減重市場(chǎng)的新爆點(diǎn)。

9月16日，諾和諾德在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)大會(huì)（EASD）上公布了Amylin類(lèi)似物cagrilintide（卡格列肽）的3期REDEFINE 1研究最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：治療68周后，cagrilintide單藥治療實(shí)現(xiàn)了11.8%的平均體重減輕。

更引人矚目的是，其與司美格魯肽組成的復(fù)方制劑CagriSema，平均減重效果達(dá)20.4%，顯著優(yōu)于單藥治療。與此同時(shí)，CagriSema組的胃腸道副作用明顯低于司美格魯肽，做到了控糖與安全性的兼顧。

諾和諾德的布局遠(yuǎn)不止于此。9月22日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了NNC0662-0419用于減重的2期臨床試驗(yàn)，該藥物是GLP-1/GIP/Amylin三靶點(diǎn)激動(dòng)劑（NN9662）。

同日，輝瑞宣布以49億美元現(xiàn)金以及24億美元里程碑付款的方式收購(gòu)Metsera公司，此舉動(dòng)意在強(qiáng)化自身的減重管線(xiàn)。消息一出，Metsera股價(jià)大幅飆升，一度暴漲超63%。

在此之前，羅氏、阿斯利康、禮來(lái)、艾伯維等多家國(guó)際藥企已紛紛通過(guò)BD合作或重金收購(gòu)等方式，加速押注Amylin。

當(dāng)GLP-1賽道的競(jìng)爭(zhēng)逐漸陷入卷價(jià)格、卷劑型的局面時(shí)，一場(chǎng)由Amylin引領(lǐng)的新一輪減肥藥物爭(zhēng)奪戰(zhàn)，已然拉開(kāi)序幕。

/ 01 /第二次機(jī)會(huì)

在代謝疾病治療領(lǐng)域，Amylin并非新靶點(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)可追溯至1987年。由于能夠與胰島素協(xié)同分泌并天然抑制食欲，Amylin曾被寄予厚望。

2005年，全球首個(gè)Amylin類(lèi)似物普蘭林肽（Pramlintide）獲FDA批準(zhǔn)，但因半衰期極短、需每日注射三次，還伴隨惡心、低血糖等副作用，最終未能獲得市場(chǎng)認(rèn)可，相關(guān)研發(fā)也一度陷入沉寂。

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)與肽類(lèi)藥物技術(shù)的突破，Amylin再次回到舞臺(tái)。

新一代分子首先在半衰期上實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，此前普蘭林肽頻繁注射的痛點(diǎn)被徹底解決。

禮來(lái)與Camurus合作的Eloralintide利用脂質(zhì)技術(shù)實(shí)現(xiàn)13.9-15.8天的半衰期，可每周一次給藥；輝瑞收購(gòu)Metsera后獲得的MET-233i半衰期長(zhǎng)達(dá)19天，可支持每月一次注射；諾和諾德的cagrilintide通過(guò)白蛋白結(jié)合技術(shù)，將半衰期延長(zhǎng)至6天；羅氏petrelintide和艾伯維Gubamy藥物半衰期也分別達(dá)到10天和11天。

然而，作用時(shí)間變長(zhǎng)只是補(bǔ)齊短板。更重要的是，Amylin的重新崛起為藥企提供了差異化競(jìng)爭(zhēng)的切口。

隨著GLP-1賽道競(jìng)爭(zhēng)白熱化，越來(lái)越多企業(yè)選擇避開(kāi)與減重巨頭的正面競(jìng)爭(zhēng)，轉(zhuǎn)向其他潛在靶點(diǎn)。在這一背景下，Amylin的機(jī)制優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，尤其在耐受性和瘦體重保留方面。

臨床數(shù)據(jù)也印證了這一趨勢(shì)：在3期REDEFINE 1研究中，諾和諾德cagrilintide單藥治療68周可實(shí)現(xiàn)11.8%的平均體重減輕。

更重要的是，REDEFINE 1研究中發(fā)現(xiàn)cagrilintide單藥副作用明顯低于司美格魯肽，這意味著在臨床實(shí)踐中，Amylin藥物可能擁有更高的依從性。

當(dāng)耐受性和瘦體重成為減肥藥物競(jìng)爭(zhēng)的新焦點(diǎn)時(shí)，Amylin依靠全新的技術(shù)體系和臨床價(jià)值，讓其產(chǎn)業(yè)舞臺(tái)的中心。

如今，諾和諾德、禮來(lái)、輝瑞、羅氏等巨頭紛紛加碼，Amylin已不再是舊靶點(diǎn)的翻新，而是在GLP-1內(nèi)卷格局下的第二次戰(zhàn)略機(jī)會(huì)。

/ 02 /替代還是協(xié)作？

在減肥賽道競(jìng)逐中，Amylin并非要取代GLP-1，而是通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)形成協(xié)同效應(yīng)，成為GLP-1的最佳搭檔。

從作用機(jī)制來(lái)看，Amylin與GLP-1一樣，能夠抑制胰高血糖素分泌，減少葡萄糖釋放，改善胰島素抵抗。此外，Amylin還能通過(guò)激活大腦飽腹感，顯著減少進(jìn)食量，同時(shí)延緩胃內(nèi)容物的排空速度。

目前看，Amylin的差異化價(jià)值則集中在“安全性”與“生理性減重”方面。

GLP-1類(lèi)藥物常見(jiàn)的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副作用，導(dǎo)致20~30%患者因不耐受停藥。Cagrilintide等Amylin藥物的早期臨床數(shù)據(jù)顯示，其不良反應(yīng)尤其是胃腸道明顯更輕，能顯著提升患者依從性。

此外，Amylin藥物在臨床試驗(yàn)中已證明能更好地保留肌肉量：在臨床前大鼠模型上，禮來(lái)的Elolatintide可減少占比最高達(dá)91%脂肪，對(duì)比目前GLP-1藥物最高40%瘦體重流失，Amylin能讓減重更符合生理需求。

這種機(jī)制上的協(xié)同作用，使得Amylin與GLP-1聯(lián)合使用時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)1+1>2的治療效果。這一點(diǎn)也已得到臨床的初步驗(yàn)證，各大藥企紛紛圍繞Amylin與GLP-1的協(xié)同作用展開(kāi)研發(fā)，推出了一系列復(fù)方制劑和聯(lián)合治療方案。

諾和諾德憑借司美格魯肽在減肥賽道突出，在Amylin協(xié)同研發(fā)方面同樣走在前列。其cagrilintide與司美格魯肽組成的復(fù)方制劑CagriSema，在臨床研究中展現(xiàn)出卓越的減重效果，減重效果高達(dá)20.4%，顯著優(yōu)于單藥治療。

目前，該復(fù)方已在2型糖尿病和肥胖治療領(lǐng)域進(jìn)展至臨床3期，有望盡快為患者帶來(lái)更有效的治療選擇。

此外，諾和諾德還在推進(jìn)口服雙靶點(diǎn)Amycretin（Amylin/GLP-1）的研發(fā)，該藥物在36周內(nèi)實(shí)現(xiàn)22%減重效果，即將進(jìn)入3期臨床。諾和諾德還在研發(fā)GLP-1/GIP/Amylin三靶點(diǎn)激動(dòng)劑NN9662，進(jìn)一步強(qiáng)化多靶點(diǎn)協(xié)同邏輯。

禮來(lái)也在積極探索Amylin的組合潛力，今年4月，禮來(lái)注冊(cè)了自研Amylin藥物Eloralintide與替爾泊肽聯(lián)合治療肥胖或超重的1期臨床試驗(yàn)。

羅氏與Zealand Pharma同樣采用協(xié)同研發(fā)策略，計(jì)劃探索Petrelintide與GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑CT-388的不同配比組合，力求在保證療效的同時(shí)，平衡藥物的耐受性，為患者提供更安全的治療策略。

后發(fā)的輝瑞選擇了直接購(gòu)買(mǎi)。其高價(jià)收購(gòu)Metsera，并計(jì)劃將月度給藥的Amylin藥物MET233i與內(nèi)部GLP-1管線(xiàn)MET097i聯(lián)合，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“同半衰期、同周期”的每月一次給藥，既保證療效，又提升便利性。

從收購(gòu)條款中設(shè)置的里程碑付款也能看出輝瑞對(duì)該組合前景的重視：GLP-1+Amylin月制劑獲批上市的10.5美元/股占CVR股的一半。顯然，輝瑞在GLP-1領(lǐng)域接連失利之后，把希望寄托在Amylin身上。

艾伯維同樣斥資22億美元與Gubra合作，重點(diǎn)押注長(zhǎng)效Amylin類(lèi)似物Gubamy，試圖與其GLP-1/GIP管線(xiàn)形成組合，借助Amylin的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)GLP-1類(lèi)藥物的不足，提升自身在減肥賽道的競(jìng)爭(zhēng)力。

這意味著，這些巨頭達(dá)成了一種共識(shí)：Amylin新一輪的競(jìng)爭(zhēng)，不是單打獨(dú)斗，而是協(xié)同作戰(zhàn)。

/ 03 /避免歷史重現(xiàn)

GLP-1賽道內(nèi)卷之慘烈足以警示Amylin的追隨者。

全球現(xiàn)存GLP-1類(lèi)減重臨床管線(xiàn)超380條，諾和諾德與禮來(lái)則以超高市場(chǎng)份額形成雙寡頭壟斷。在替爾泊肽、口服司美格魯肽相繼上市后，后來(lái)者即便以三靶點(diǎn)甚至四靶點(diǎn)追擊，亦難撼動(dòng)格局。

即使減肥藥市場(chǎng)足夠大，但大量追隨者也注定成為炮灰�；氐紸mylin領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，全球目前針對(duì)Amylin及Amylin受體的臨床管線(xiàn)有十余條，但若沿襲GLP-1的“靶點(diǎn)復(fù)制+療效內(nèi)卷”路徑，注定重蹈覆轍，藥企需要考慮以下三重突破。

首先是多靶點(diǎn)協(xié)同研發(fā)。諾和諾德在這方面表現(xiàn)突出，后來(lái)者需要在靶點(diǎn)協(xié)同層面下功夫另辟蹊徑，同時(shí)考慮到當(dāng)前市場(chǎng)加速迭代的現(xiàn)狀，這也對(duì)藥企的臨床推進(jìn)速度，提出了更高的要求。

劑型創(chuàng)新是同樣提升Amylin藥物競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。普蘭林肽因需每日皮下注射三次，依從性差，成為其失敗的重要原因之一。因此，研發(fā)更便捷、患者依從性更高的劑型成為Amylin領(lǐng)域的重要任務(wù)。

口服制劑作為患者最易接受的劑型之一，也是藥企的研發(fā)重點(diǎn)。目前，諾和諾德的Amycretin、先為達(dá)的VRB103/101組合均在探索口服Amylin/GLP-1復(fù)方制劑，若研發(fā)成功，將極大地提升患者的用藥體驗(yàn)和治療依從性。

除口服制劑，新型遞送平臺(tái)的研發(fā)也為Amylin藥物劑型創(chuàng)新提供了新的思路。

禮來(lái)與Camurus合作探索基于脂質(zhì)溶液的創(chuàng)新型FluidCrystal緩釋平臺(tái)，該平臺(tái)通過(guò)皮下注射使藥物形成包裹儲(chǔ)庫(kù)，可使藥物持續(xù)釋放數(shù)月，甚至在探索季度給藥的可能性。

這種長(zhǎng)效遞送平臺(tái)能夠大幅延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，進(jìn)一步提升用藥便捷性，為Amylin藥物的長(zhǎng)效化發(fā)展開(kāi)辟了新路徑。

博瑞醫(yī)藥則利用AI/ML技術(shù)優(yōu)化BGM1812的分子結(jié)構(gòu)，探索更優(yōu)分子設(shè)計(jì)，AI技術(shù)提升BGM1812的耐酸性和膜滲透性，進(jìn)一步促進(jìn)藥物的長(zhǎng)效性和有效性。

隨著諾和諾德、輝瑞、禮來(lái)、羅氏等巨頭的持續(xù)投入，Amylin已成為減肥賽道的新變量。

在機(jī)遇無(wú)限卻又日漸擁擠的減重賽道中，激烈的競(jìng)爭(zhēng)似乎難以避免。然而，對(duì)于志在長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)的入局者來(lái)說(shuō)，真正的制勝之道不在于低層次的復(fù)制與內(nèi)耗，而在于深刻洞察臨床需求的本質(zhì)與創(chuàng)新的無(wú)限可能。

       原文標(biāo)題 : 減重市場(chǎng)下一個(gè)爆點(diǎn)明確了