-01-

引言

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，表現(xiàn)出顯著的分子和表型異質(zhì)性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因。胃癌的流行病學(xué)分布因性別和地理區(qū)域而異，男性的發(fā)病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發(fā)病率更高。胃癌通�？梢愿鶕�(jù)兩個(gè)解剖亞型分類，此外也包括不同的組織學(xué)和分子亞型。

胃癌發(fā)生遺傳畸變的積累，包括生長(zhǎng)因子和/或受體的表達(dá)、DNA損傷反應(yīng)的改變和基因組穩(wěn)定性的喪失，這些表型為靶向治療提供了各種靶點(diǎn)。目前癌癥治療的有效靶點(diǎn)包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治療采用小分子激酶抑制劑（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、雙特異性抗體（ZW25、JSKN003）、CAR-T療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

ADC是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC對(duì)抗原的識(shí)別導(dǎo)致ADC通過內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過溶酶體降解后，有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。目前，全球已有100多種候選ADC藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中15種ADC已獲批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌治療。因此，開發(fā)新的ADC藥物和治療模型很重要，它們可能為選擇有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。

-02-

一、ADC在胃癌的治療靶點(diǎn)

目前臨床上批準(zhǔn)用于胃癌治療的靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的ADC可能無法完全滿足患者的治療需求。因此，越來越多的新靶點(diǎn)正在臨床試驗(yàn)中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中過表達(dá)，已成為ADC研究的熱門靶點(diǎn)。

HER2

HER2作為胃癌最早、最成熟的生物標(biāo)志物，一直是ADC靶向治療的重點(diǎn)研究對(duì)象。T-DM1于2013年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，與紫杉烷相比，T-DM1對(duì)HER2陽性的晚期胃癌患者的OS和無進(jìn)展生存期（PFS）沒有益處，這可能是由于這些癌癥中的HER2異質(zhì)性。因此，鑒定胃癌中的異質(zhì)性表達(dá)可能是下一步的研究方向。

與T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其較高的膜通透性而表現(xiàn)出強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)，可以靶向低HER2表達(dá)和HER2異質(zhì)性胃癌患者。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，DS-8201a通過抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2陽性NCI-N87模型中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。此外，DS-8201a與吡咯替尼聯(lián)合使用可促進(jìn)泛素化，并增強(qiáng)T-DXd在胃癌細(xì)胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一種ADC，于2021年獲得中國國家醫(yī)療產(chǎn)品管理局的批準(zhǔn)，在胃癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試，以評(píng)估其治療胃癌的療效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。

此外，一些未上市的ADC也顯示出巨大的潛力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，這些ADC也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)估胃癌患者的劑量和組合模式。

EGFR和HER3

MRG003是中國首個(gè)測(cè)試的EGFR靶向ADC，目前正在參與一項(xiàng)II期臨床研究（NCT05188209），評(píng)估其治療晚期胃癌的療效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究中顯示出良好的半衰期和穩(wěn)定性。此外，它在體外的各種腫瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出靶向依賴性細(xì)胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表達(dá)細(xì)胞系和患者來源的腫瘤異種移植物（PDX）模型中產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的抗腫瘤反應(yīng)。BL-B01D1，一種靶向EGFR和HER3雙特異性抗體偶聯(lián)形成的新型ADC，正在與SI-B003一起試驗(yàn)，用于治療胃腸道腫瘤，包括胃癌（NCT06008054）。

CLDN18.2

CLDN18.2是一種參與細(xì)胞旁緊密連接結(jié)構(gòu)的重要膜蛋白，在正常生理?xiàng)l件下僅在胃黏膜的分化上皮細(xì)胞中表達(dá)。該蛋白在近60%的胃癌患者中持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批準(zhǔn)用于針對(duì)晚期實(shí)體瘤（胃癌和胰腺癌）的I期臨床研究（NCT04805307），在89名患者中實(shí)現(xiàn)了33%的客觀緩解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一個(gè)靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中顯示出療效，ORR為47.1%，DCR為64.7%。

此外，其他ADC正處于早期研究階段，如TORL-2-307和LM-302，它們正在研究CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌癥患者的臨床療效，無論是作為單一藥物（NCT05156866）還是與toripalimab聯(lián)合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界處癌患者中顯示出初步療效。

GCC

GCC屬于受體鳥苷酸環(huán)化酶家族的成員，在胃腸道的液體和離子穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胃腸道癌癥中高表達(dá)。其表達(dá)水平在結(jié)直腸癌中達(dá)到約95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中達(dá)到60-70%。

在評(píng)估TAK-264（NCT01577758）的一項(xiàng)人類I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中觀察到了初步臨床療效。然而，隨后的II期研究（NCT02202759）顯示，使用TAK-264治療的一小部分患者的臨床益處有限。盡管靶向GCC的ADC尚未達(dá)到最佳治療效果，但由于GCC在胃癌中的高表達(dá)，它們繼續(xù)顯示出治療晚期胃癌的巨大潛力。

TROP2

TROP2在多種腫瘤中高表達(dá)，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。TROP2的高表達(dá)通常與生存期縮短和預(yù)后不良有關(guān)。

IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期臨床試驗(yàn)（NCT01631552）中報(bào)道。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究（NCT04152499）評(píng)估了SKB264作為單一療法，可能使局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生耐藥性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界處腺癌。此外，DS-1062在幾種表達(dá)TROP2的異種移植物模型中顯示出抗腫瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的試驗(yàn)（NCT05489211）正在進(jìn)行中。

SLC44A4

SLC44A4通常在分泌上皮細(xì)胞的頂面上表達(dá)，現(xiàn)已被確定為大多數(shù)胰腺癌和胃癌中的新型細(xì)胞表面靶標(biāo)。靶向SLC44A4的ADC藥物ASG-5ME的臨床研究（NCT01166490）顯示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受劑量， DCR為47%。

-03- 

二、ADC胃癌的聯(lián)合治療

聯(lián)合治療現(xiàn)在是腫瘤學(xué)臨床前和臨床研究的核心焦點(diǎn)。將ADC與各種療法相結(jié)合，有利于改善實(shí)體瘤患者的預(yù)后。

ADC聯(lián)合單克隆抗體治療

幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，ADC與mAbs聯(lián)合治療可提高各種類型胃癌的療效。一項(xiàng)納入30名晚期胃癌患者的試驗(yàn)（CTR20639）表明，與曲妥珠單抗單藥治療相比，ARX788聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS分別達(dá)4.1個(gè)月和10.7個(gè)月。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04014075）中，證明DS-8201a可以治療接受曲妥珠單抗治療的晚期胃癌患者，從而導(dǎo)致更高的ORR和更長(zhǎng)的OS。在聯(lián)合治療取得有希望的結(jié)果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在評(píng)估在接受曲妥珠單抗治療后，將T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）聯(lián)合治療HER2陽性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的療效和安全性。

ADC聯(lián)合免疫療法

目前，阻斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為增強(qiáng)癌癥患者抗腫瘤反應(yīng)的一種有前景的方法。研究表明，ADC有效載荷直接誘導(dǎo)樹突細(xì)胞活化和成熟，引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡。此外，ADC結(jié)構(gòu)內(nèi)的單克隆抗體可以上調(diào)PD-1/PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞，最終提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

在一項(xiàng)涉及HER2表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的試驗(yàn)中，RC48與JS001（PD-1抗體）聯(lián)合使用（NCT04280341）。本試驗(yàn)報(bào)告胃癌組患者的ORR為43%，DCR為75%，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為5.1個(gè)月，PFS為6.2個(gè)月，mOS為16.8個(gè)月。此外，T-DXd已被證明可以增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的數(shù)量，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中PD-L1和MHC-I的表達(dá)。該藥物目前正在胃癌患者中單獨(dú)或與durvalumab（一種PD-L1抗體）聯(lián)合使用，以評(píng)估其安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和初步抗腫瘤療效（NCT04379596）。

ADC聯(lián)合其它藥物

對(duì)于HER2陽性的晚期胃癌，抗HER2靶向治療和化療的聯(lián)合治療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，而基于ADC的聯(lián)合治療目前正在積極研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，從而形成了聯(lián)合治療方法。研究結(jié)果表明，ORR為24.8%，PFS為4.1個(gè)月，mOS為7.9個(gè)月。

藥物的選擇會(huì)影響ADC與靶向表面抗原的結(jié)合。例如，pyrotinib顯著誘導(dǎo)HER2受體的內(nèi)化，增強(qiáng)癌癥細(xì)胞對(duì)T-Dxd的攝取。洛伐他汀是一種降膽固醇藥物，可暫時(shí)增加細(xì)胞表面

HER2水平，增強(qiáng)HER2-ADC結(jié)合和內(nèi)化。WEE1是一種調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)，強(qiáng)效WEE1抑制劑adavosterib和T-DXd的組合顯著增加了抗腫瘤活性，這是因?yàn)閃ee1激酶抑制劑在G2期阻滯期間繞過了細(xì)胞修復(fù)復(fù)制應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷的能力，導(dǎo)致DNA損傷積累和隨后的有絲分裂破壞。

-04-

結(jié)語

ADC在胃癌治療中備受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成為晚期胃癌患者的二線和后線治療選擇。然而，很少有胃癌患者存活下來接受二線或二線治療，因此，有必要進(jìn)一步探索新的ADC藥物和聯(lián)合療法作為一線和二線治療。此外，確定最佳的聯(lián)合治療和克服耐藥性的方法應(yīng)在未來的研究中加以解決。偶聯(lián)技術(shù)和新型連接子或有效載荷的增強(qiáng)可以為下一代ADC的胃癌治療提供思路。鑒于腫瘤環(huán)境的復(fù)雜性，雙特異性ADC可能潛在地促進(jìn)雙重靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞作用，并提高有效載荷進(jìn)入癌細(xì)胞的效率，這也有利于克服耐藥性。未來ADC在胃癌和其它實(shí)體瘤治療中應(yīng)有更廣闊的發(fā)展前景。

參考資料：

1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4.

       原文標(biāo)題 : 前沿視角：ADC在胃癌治療中的進(jìn)展與展望