主打項(xiàng)目DYN101用于攻克中央核性肌小管肌�。–NM）

作為一家專注于孤兒病藥物領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)公司，Dynacure在其主打藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目DYN101中，將重點(diǎn)放在了中央核性肌�。–entronuclear and myotubular myopathies， 簡(jiǎn)稱CNM）上。

中央核性肌�。–NM）基于肌肉活檢的異常發(fā)現(xiàn)——受累肌纖維核位于中央而得名。該病由MTM1、DNM2和BIN1等多種基因突變所驅(qū)動(dòng)。Dynacure公司的研究人員發(fā)現(xiàn)，DNM2的升高與該病的直接病因相關(guān)。CNM有多種遺傳形式，包括X染色體隱性遺傳（XLCNM／肌小管肌�。�、常染色體顯性遺傳（ADCNM）和常染色體隱性遺傳（ARCNM），并都與預(yù)后不良有關(guān)。

中央核性肌�。–NM）是從出生起就會(huì)影響患者骨骼肌生長(zhǎng)的罕見(jiàn)且威脅生命的遺傳性疾病。其影響程度有重有輕，癥狀從出生持續(xù)到成年后期。這種疾病會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活與工作：患者呼吸肌無(wú)力需要靠通氣輔助；腿部肌無(wú)力會(huì)影響其行走，隨著病情的加重會(huì)需要使用輪椅；食道肌無(wú)力導(dǎo)致吞咽困難，需要依賴胃管以確保患者獲得所需能量等。這些患者急需有效的治療來(lái)緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

DYN101是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在調(diào)節(jié)動(dòng)力蛋白2（DNM2）的表達(dá)以治療CNM。該項(xiàng)目與美國(guó)制藥公司Ionis Pharmaceuticals進(jìn)行合作，使用Ionis的創(chuàng)新反義平臺(tái)共同開(kāi)發(fā)。

Dynacure開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)化合物使用反義分子靶向Dynamin－2基因。當(dāng)細(xì)胞想發(fā)送RNA信息以構(gòu)建蛋白質(zhì)時(shí)，反義分子與RNA結(jié)合，阻斷指定的堿基對(duì)，也就在一定程度上阻斷了相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，最終改變產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或顯著降低產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。

臨床前研究表明，DYN101具有在CNM中改變疾病的潛力，在治療XLCNM和ADCNM的動(dòng)物模型方面具有顯著的臨床前功效，在改善小鼠全身力量和生存期方面呈明顯的劑量依賴性。

首席執(zhí)行官Stephane van Rooijen在2018年對(duì)《端點(diǎn)新聞》（Endpoints News）表示：“我們的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明Dyn101能夠阻止疾病進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)疾病�！�

Dynacure團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，鑒于有效的反義藥物具有調(diào)節(jié)其他罕見(jiàn)疾病中難于控制的生物靶標(biāo)的能力，反義技術(shù)是治療CNM的最佳作用機(jī)制。Dynacure已經(jīng)證明，DYN101下調(diào)了dynamin 2基因的表達(dá)，使得相關(guān)小鼠模型中疾病得到控制和病情發(fā)生逆轉(zhuǎn)。小鼠模型表明，dynamin蛋白減少50％就可以有效緩解疾病。

Dynacure的DYN101開(kāi)發(fā)計(jì)劃是針對(duì)大多數(shù)CNM人群、XLMCM、ADCNM和ARCNM進(jìn)行的唯一已知項(xiàng)目。該項(xiàng)目還被設(shè)計(jì)得非常廣泛，Dynacure除了研究DYN101用于治療CNM外，還想擴(kuò)大DYN101的使用范圍。

Dynacure首席開(kāi)發(fā)官Leen Thielemans說(shuō)：“DYN101有望對(duì)患者產(chǎn)生重大影響，我們相信此藥有望治療中央核性肌病。并且，在我們準(zhǔn)備開(kāi)始UNITE－CNM臨床研究前，我們打算擴(kuò)大DYN101的使用，以探索DNM2過(guò)表達(dá)為疾病驅(qū)動(dòng)因素的其他適應(yīng)癥。”

目前，Dynacure研究的DYN101已經(jīng)獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）授予的孤兒藥資格認(rèn)定。

幾十年前，由于孤兒病患者的數(shù)量非常稀少，治療孤兒病的相關(guān)藥物研發(fā)費(fèi)用卻極其高昂，制藥企業(yè)和生物科技公司一直不能滿足孤兒病患者的需求。如今，在各國(guó)相關(guān)政策的扶持下，這種局面有了很大改觀。

在美國(guó)，孤兒藥法案實(shí)施前（1983年前），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有新藥中總共只有38種用來(lái)治療罕見(jiàn)病。孤兒藥法案通過(guò)后，1983—2018年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的孤兒藥達(dá)770個(gè)，給予資格約4860個(gè)。在2019年FDA批準(zhǔn)的49款創(chuàng)新藥中，用于治療孤兒病的藥物占了44％，而2020年至今已批準(zhǔn)的11款創(chuàng)新藥中有5款是孤兒藥。

美國(guó)FDA開(kāi)啟孤兒藥資格認(rèn)定，為孤兒病研究市場(chǎng)提供了重要的開(kāi)發(fā)激勵(lì)措施，比如相關(guān)藥物獲批后7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費(fèi)用的免除以及得到FDA在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的幫助等。