一項(xiàng)臨床前研究表明，在阿爾茨海默病小鼠模型中，一種減緩某些蛋白質(zhì)形成的“伴侶”分子可以逆轉(zhuǎn)疾病癥狀，包括記憶障礙。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

12月20日消息

在《衰老生物學(xué)》（Aging Biology）雜志上發(fā)表的這項(xiàng)研究中，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania，Penn Med）研究人員研究了一種名為 4-苯基丁酸 (4-phenylbutyrate，PBA) 的化合物的作用，這種脂肪酸分子被稱為抑制蛋白質(zhì)積累的“化學(xué)伴侶”。在阿爾茨海默病模型小鼠中，注射 PBA 有助于恢復(fù)動物大腦中正常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)過程）的跡象，同時(shí)還顯著提高了它們在標(biāo)準(zhǔn)記憶測試中的表現(xiàn)，即使是在病程后期注射也是如此。

研究于2023年12月20日發(fā)表在《Aging Biology》（2022年創(chuàng)刊，暫無影響因子）雜志上

“通過普遍改善神經(jīng)元和細(xì)胞的健康，我們可以減輕或延緩疾病的進(jìn)展，”該研究的資深作者、睡眠醫(yī)學(xué)研究副教授 Nirinjini Naidoo 博士說，“此外，減少蛋白質(zhì)毒性（由于受損和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累而對細(xì)胞造成不可挽回的損害）可以幫助改善一些先前喪失的大腦功能。”

阿爾茨海默病影響著超過 600 萬美國人，到 2060 年，診斷出阿爾茨海默病的美國人可能多達(dá) 1,380 萬，除非醫(yī)學(xué)上取得突破來減緩或治愈這種疾病。與其他神經(jīng)退行性疾病一樣，阿爾茨海默病的特點(diǎn)是大腦中蛋白質(zhì)聚集體的積累，并包括蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)功能障礙本身。

此前，研究人員發(fā)現(xiàn)，PBA 治療可以改善模擬普通人類大腦衰老的小鼠的睡眠質(zhì)量和認(rèn)知測試表現(xiàn)，并有助于使蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)正常化。在這項(xiàng)新研究中，他們研究了 PBA 對阿爾茨海默病模型小鼠的影響。這些小鼠被稱為 APPNL-G-F 小鼠，它們的大腦中積累了異常的蛋白質(zhì)聚集物，失去了許多連接腦細(xì)胞的突觸，并出現(xiàn)嚴(yán)重的記憶障礙，就像患有阿爾茨海默病的人一樣。

首先，研究小組表明，這些小鼠確實(shí)有蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)機(jī)制功能失調(diào)的跡象，包括一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)的長期激活過程，以及相對較低水平的天然聚集預(yù)防“伴侶”蛋白，稱為結(jié)合免疫球蛋白（BiP）或 Hspa5。

接下來，研究生 Jennifer Hafycz 從小鼠生命早期開始對小鼠進(jìn)行 PBA 治療，發(fā)現(xiàn)這種治療有助于恢復(fù)小鼠與記憶相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)的正常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)跡象。這種治療還恢復(fù)了小鼠在稱為空間物體識別測試的標(biāo)準(zhǔn)記憶測試中區(qū)分移動和未移動物體的能力（否則這種能力會被消除）。

研究小組發(fā)現(xiàn)，即使他們在小鼠中年時(shí)開始治療，也能達(dá)到類似的效果，包括逆轉(zhuǎn)記憶缺陷。

小鼠生命早期和中年治療都顯示出抑制形成阿爾茨海默病中最顯著的蛋白質(zhì)聚集體（稱為 β-淀粉樣斑塊）的過程的跡象。對于后來的治療，不僅減少了潛在的過程，而且淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量本身也減少了。

作為一種潛在的阿爾茨海默病治療方法，PBA 的優(yōu)點(diǎn)是它可以輕松地從血流進(jìn)入大腦，并且已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療不相關(guān)的代謝紊亂。

創(chuàng)立于1765年的賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

New Treatment Reverses Alzheimer’s Disease Signs

Reference：

Jennifer M. Hafycz et al, Early and Late Chaperone Intervention Therapy Boosts XBP1s and ADAM10, Restores Proteostasis, and Rescues Learning in Alzheimer's Disease Mice, Aging Biology (2023). agingcelljournal.org/Archive/Volume3/20230017/

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       原文標(biāo)題 : 新療法逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀